Vliv valgancikloviru na závažnou mortalitu IRIS-Kaposiho sarkomu: otevřená, paralelní, randomizovaná kontrolovaná studie.

Kaposiho sarkom (KS) je onemocnění lidského herpes-8, bylo popsáno jako angioproliferativní onemocnění zprostředkované cytokiny v prostředí imunodeficience, a tedy spojené s infekcí HIV. Jeho průběh byl popsán jako nepředvídatelný; může být indolentní nebo může být progresivní s fulminantním průběhem. Pacienti s diseminovaným KS mohou mít rozsáhlé diseminované kožní onemocnění s lymfedémem a/nebo lymfatickými uzlinami, postižením gastrointestinálního traktu nebo plic, obvykle spojené s nízkým počtem CD4 T buněk (

Vysoká časná úmrtnost u pacientů začínajících s cART byla popsána v různých podmínkách a byla připisována rozvoji syndromu imunitní rekonstituce KS (IRIS-KS).

U pacientů, u kterých se vyvinul IRIS-KS, klinická příhoda dosud uznávaná jako IRIS-KS: zvýšení KS lézí, lymfedému nebo pleurálního výpotku, které jsou spojeny s buňkami CD4, a snížení alespoň o jeden log HIV VL plně nevyjadřuje to, co hrozí život pacientů. Klinickým obrazem IRIS-KS, který ohrožuje život pacienta, je náhlý rozvoj horečky bez rozpoznání jiné infekce, rychlé klinické zhoršení s trombocytopenií, anémií, hyponatrémií a hypoalbuminémií spolu se zvýšením léze KS, lymfedému nebo pleurálního výpotku, tento klinický obraz jsme pojmenovali Severe-Iris-KS.

Pacienti s AIDS a diseminovaným KS jsou vystaveni riziku rozvoje těžkého syndromu imunitní rekonstituce KS (S-IRIS-KS) po zahájení cART, což je spojeno s vysokou mortalitou.

Ganciclovir a Foscarnet (antivirotika) jsou účinné in vitro proti HHV-8; valganciklovir je proléčivo gancikloviru, jde o perorální formu.

Naše skupina v retrospektivní studii dokumentovala, že pacienti, kteří byli léčeni ganciklovirem k léčbě onemocnění koncových orgánů cytomegaloviru (CMV) v éře před cART, dosáhli kompletní remise KS.

Pacienti s infekcemi, jako je meningeální tuberkulóza, kryptokoková meningitida nebo chorioretinitida související s CMV, jsou také vystaveni většímu riziku rozvoje IRIS a v důsledku toho se jejich klinický stav zhoršuje, což může vést až k úmrtí nebo nevratnému pokračování. V těchto případech bylo prokázáno, že zahájení léčby oportunní infekce a oddaluje zahájení cART o dva nebo čtyři týdny; je možné těmto komplikacím předejít nebo je zmírnit.

Objektivní:

Vyhodnotit výskyt S-IRIS-KS a jemu připisovanou mortalitu u pacientů s HIV a diseminovaným KS (plicní a/nebo diseminovaný a/nebo lymfadenopatický a/nebo generalizovaný lymfedém a/nebo postižení střevního traktu) s použitím valganciklovir (proléčivo gancikloviru, perorální léková forma) před zahájením cART ve srovnání se standardním řízením okamžitého zahájení cART.

Hypotéza:

U pacientů s AIDS a diseminovaným KS může podávání valgancikloviru jako látky proti HHV-8 snížit replikaci viru před podáním cART, a tak snížit frekvenci S-IRIS-KS a bude mít vliv na snížení S-IRIS- KS přičitatelná úmrtnost.

Metodologie:

Otevřený randomizovaný klinický test. Bude zahrnovat pacienty s AIDS a diseminovanými KS, kteří souhlasí s účastí a podepíší informovaný souhlas.

Kritéria pro zařazení:

Pacienti >18 let, HIV+ naivní na cART s DKS, schopní a ochotní poskytnout písemný informovaný souhlas.

DKS byla definována jako přítomnost KS plicního onemocnění a/nebo ≥30 KS kožních lézí, s lymfedémem nebo bez něj, a/nebo postižením lymfatických uzlin a/nebo postižením GIT KS (biopsií prokázáno alespoň na jednom místě).

Kritéria vyloučení:

Další souběžná malignita, multicentrická Castlemanova choroba (MCD), léčba steroidy dva měsíce před screeningem, aktivní onemocnění koncových orgánů HBV nebo HCV nebo CMV nebo těžce nemocní pacienti se skóre APACHE II >15.

Studie bude zahrnovat dvě studijní skupiny:

1. Skupina 1: Pacienti budou léčeni valanciklovirem během 4 týdnů před zahájením cART a/nebo budou pokračovat po dobu 48 týdnů
2. Skupina 2: Pacienti zahájí standardní léčbu pomocí cART. Obě skupiny dostávají bleomycin/vinkristin; podle ošetřujícího lékaře.

Randomizace Pacienti budou randomizováni do bloků po deseti; přiřazená skupina napsaná v uzavřených obálkách: buď do experimentální skupiny 1 (EG), aby dostávala valganciklovir 900 mg dvakrát denně po dobu 48 týdnů a zahájila cART ve 4. týdnu po randomizaci.

Nebo do kontrolní skupiny 2 (CG), aby se okamžitě spustil cART podle aktuálních mexických směrnic.

Oslepující:

Žádné zaslepení nebylo považováno za proveditelné pro personál nebo pacienty; toto je otevřená studie.

Velikost vzorku Velikost vzorku byla vypočtena pro studijní sílu 80 % a alfa 0,05. Četnost příhod v kontrolní skupině byla odhadnuta na 40 %, zatímco v léčené skupině byla považována za 5 %. Počet výsledných pacientů v každé skupině je 19 pro celkový vzorek 38 pacientů. To předpokládá významný vliv dopadu léčby na výskyt S-IRIS a jeho mortalitu.

Antiretrovirové schéma bude přiděleno podle kritérií „Průvodce antiretrovirovým managementem pro osoby s HIV“ platného v Mexiku.

Uchazeči absolvují úvodní důkladné klinické vyšetření včetně zpracování k diagnostice koinfekcí a vyloučení dalších novotvarů, které zahrnují: oftalmologické vyšetření, počítačovou tomografii (CT) (krk, hrudník a břicho), kultivaci kostní dřeně s biopsií kosti, hepatitidu Sérologie viru B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV), laboratorní test na výzkum pohlavních chorob (VDRL) a v případě potřeby lumbální punkce k vyloučení neurosyfilis, histoplasma urinární antigen a sérologie a GenXpert MTB/RIF test. Endoskopie horního gastrointestinálního traktu (GIT) s biopsií lézí; kolonoskopie bude provedena pouze u pacientů s průjmem nebo krvácením do dolního GIT. Budou získány biopsie zvětšených lymfatických uzlin a zpracovány pro histopatologickou analýzu a kultivaci. Je-li to indikováno, bude provedena bronchoskopie s bronchoalveolární laváží (BAL) a rovněž vyšetření hrudníku Gallium 67 Spect-CT nebo PET-FDG.

Kritéria pro non-svere-IRIS-KS a vážné-IRIS-KS

Nezávažné IRIS-KS: je definováno jako zvýšení počtu lézí KS plus ≥jeden log10 snížení HIV-1 RNA VL nebo ≥50 buněk/mm3 nebo ≥2násobek oproti výchozí hodnotě CD4+ buněk po zahájení cART.

Těžký -IRIS-KS je definován jako náhlé klinické zhoršení po zahájení cART spolu s přítomností alespoň dvou klinických a alespoň tří laboratorních kritérií.

Klinická kritéria: 1) horečka (neidentifikována žádná souběžná infekce), 2) zvětšení velikosti nebo počtu KS lézí, 3) exacerbace lymfedému, 4) výskyt nebo nárůst jinak nevysvětlitelných plicních zákalů na snímcích hrudníku s negativním galliem- Negativní skenování a 4) výskyt nebo zvýšení pleurálního výpotku.

Laboratorní kritéria: 1) Trombocytopenie

Klasifikace evoluce KS:

Kompletní odpověď (CR), když všechny léze KS zmizí Částečná odpověď (PR), když došlo ke snížení počtu a/nebo velikosti původních lézí o >50 %, aniž by se objevily nové léze Stabilní onemocnění (SD) bylo, když došlo snížení

Progrese onemocnění (DP), když je zdokumentován nárůst počtu a velikosti KS lézí během období sledování Relaps, když se u pacientů s CR objevily nové léze nebo byly CR dokumentovány v předchozích hodnoceních.

Návštěvy budou prováděny na začátku, 1., 2., 4., 8., 12., 16., 24. a 48. týden. Při každé návštěvě odborník na infekční onemocnění provede klinické hodnocení a vyfotografuje snímky kožních lézí. Vzorky krve budou odebrány pro: počet WBC, kompletní biochemické vyšetření krve, analýzu moči, CRP, D-Dimer, HIV VL s Abbott Real-time, HHV-8, CMV a Epstein-Barr Virus (EBV) VL ELITe MGB KIT od Software ELITe InGenius, počet a procento buněk CD4+ a CD8+, (průtoková cytometrie, Facs Canto II, Becton Dickinson) poměr CD4/CD8 a plazmatické hladiny interleukinu 6, 10 (IL-6, IL-10), faktor nekrózy nádorů (TNF ) a interferon-gama (IFN-ɤ) byly měřeny pomocí imunoanalýzy sendvičového typu, ELISA (Biolegend). Sérologie na syfilis, HBV a HCV se bude opakovat v týdnu 24 a 48. Pokud pacienti měli exacerbaci KS mimo plánovanou návštěvu, budou přehodnoceni pomocí laboratorních testů a studijních snímků.

Odběr krve provede kvalifikovaný flebotom.

Primární výsledek:

Mortalita ze všech příčin na konci sledování, 48 týdnů, upravená alespoň podle věku, pohlaví, CD4 a virové zátěže HV8, primárně pomocí analýzy přežití pomocí Coxovy regrese, ale také pomocí modelu logistické regrese.

Sekundární výsledky:

Celkový počet příhod SIRI (S-IRIS-KS a Non-S-IRIS-KS) v léčené a kontrolní skupině. To bude provedeno analýzou Poissonových modelů upravených podle věku, pohlaví, koinfekcí, základní: CD4 a virové zátěže HV8, C reaktivního proteinu, HIV VL, IL6, IL10, TNF a IFN. Budeme porovnávat mortalitu u pacientů s plicním KS mezi skupinami.

Bdělost nežádoucích událostí:

Nežádoucí účinky u léčené a kontrolní skupiny.

Statistická analýza:

Primární analýza bude jako záměr k léčbě, ale jako sekundární analýza bude provedena také podle protokolu analýza úmrtnosti a závažné IRIS. KS..

Etické problémy:

Protokol a informovaný souhlas byly přezkoumány a přijaty IRB z Intsituto Nacional de Cancerología. CEI/950/15No.15/03/INI) První podání: 14. října 2014 První změna: 22. července 2016 Druhá změna. 25. dubna 2018