심각한 IRIS-Kaposi 육종 사망률에 대한 Valganciclovir의 영향: 오픈 라벨, 병렬, 무작위 대조 시험.

카포시 육종(KS)은 인간 헤르페스-8 질환으로, 면역결핍 환경에서 사이토카인에 의해 매개되어 HIV 감염과 관련된 혈관증식성 질환으로 기술되었습니다. 그 과정은 예측할 수 없는 것으로 설명되었습니다. 나태할 수도 있고 급격하게 진행되는 진보적일 수도 있습니다. 파종성 KS 환자는 림프부종 및/또는 림프절, 위장관 또는 폐 침범을 동반한 광범위한 파종성 피부 질환을 가질 수 있으며 일반적으로 낮은 CD4 T 세포 수와 관련이 있습니다.

cART를 시작한 환자의 높은 조기 사망률은 다양한 환경에서 설명되었으며 면역 재구성 증후군 KS(IRIS-KS)의 발달에 기인합니다.

IRIS-KS를 개발하는 환자에서 지금까지 IRIS-KS로 인식된 임상 이벤트: CD4 세포와 관련된 KS 병변, 림프부종 또는 흉막 삼출의 증가 및 HIV VL의 최소 1로그 감소는 위협하는 것을 완전히 표현하지 않습니다. 환자의 삶. 환자의 생명을 위협하는 IRIS-KS의 임상상은 다른 감염이 확인되지 않는 급격한 발열, 혈소판감소증, 빈혈, 저나트륨혈증, 저알부민혈증을 동반한 급격한 임상적 악화와 함께 KS 병변, 림프부종 또는 흉막삼출액의 증가, 이 임상 사진을 Severe-Iris-KS라고 명명했습니다.

AIDS 및 파종성 KS 환자는 cART 개시 후 심각한 면역 재구성 증후군 KS(S-IRIS-KS)가 발생할 위험이 있으며 이는 높은 사망률과 관련이 있습니다.

Ganciclovir 및 Foscarnet(항바이러스제)은 HHV-8에 대해 시험관 내에서 활성입니다. valganciclovir는 ganciclovir의 전구약물이며 경구 제형입니다.

우리 그룹은 후향적 연구에서 pre-cART 시대에 거대 세포 바이러스(CMV) 말단 장기 질환 관리를 위해 간시클로비르로 치료받은 환자가 KS 완전 관해를 달성했다고 문서화했습니다.

수막 결핵, 크립토코쿠스 수막염 또는 CMV 관련 맥락망막염과 같은 감염 환자도 IRIS가 발생할 위험이 더 크며, 그 결과 사망이나 돌이킬 수 없는 후유증으로 이어질 수 있는 임상 상태가 악화됩니다. 이러한 경우 기회 감염에 대한 치료를 시작하고 2주 또는 4주 동안 cART 개시를 지연시킨다는 것이 입증되었습니다. 이러한 합병증을 피하거나 줄일 수 있습니다.

객관적인:

HIV 및 파종성 KS(폐 및/또는 파종성 및/또는 림프절병증성 및/또는 전신 림프부종 및/또는 장관 손상) 환자에서 S-IRIS-KS의 발생 및 그로 인한 사망을 평가하기 위해 즉각적인 cART 개시의 표준 관리와 비교하여 cART 개시 전 valganciclovir(ganciclovir prodrug, 경구 제형).

가설:

AIDS 및 파종성 KS 환자에서 항-HHV-8 제제로서 발간시클로비르를 투여하면 cART 투여 전에 바이러스 복제를 감소시킬 수 있으므로 S-IRIS-KS의 빈도를 감소시키고 S-IRIS 감소에 영향을 미칠 것입니다. KS 귀속사망률.

방법론:

공개 무작위 임상 분석. 참여를 수락하고 정보에 입각한 동의서에 서명하는 AIDS 및 파종성 KS 환자를 포함합니다.

포함 기준:

18세 이상, DKS를 사용한 cART에 HIV 양성 반응이 없고 사전 서면 동의를 제공할 수 있고 제공할 의사가 있는 환자.

DKS는 KS 폐 질환 및/또는 30개 이상의 KS 피부 병변, 림프부종 유무 및/또는 림프절 침범 및/또는 GIT KS 침범(적어도 한 부위에서 생검으로 입증됨)의 존재로 정의되었습니다.

제외 기준:

다른 동반 악성종양, 다발성 캐슬만병(MCD), 스크리닝 2개월 전 스테로이드 치료, 활동성 HBV 또는 HCV 또는 CMV 말단 장기 질환 또는 APACHE II 점수 >15인 중증 환자.

이 연구는 두 개의 연구 그룹으로 구성됩니다.

1. 그룹 1: 환자는 cART 시작 전 4주 동안 valanciclovir로 치료를 받거나 48주 동안 계속됩니다.
2. 그룹 2: 환자는 cART로 표준 치료를 시작합니다. 두 그룹 모두 블레오마이신/빈크리스틴을 받습니다. 치료 의사에 따르면.

무작위화 환자는 10개의 블록으로 무작위화됩니다. 닫힌 봉투에 기록된 할당된 그룹: 48주 동안 매일 2회 valganciclovir 900 mg을 받고 무작위화 후 4주에 cART를 시작하는 실험 그룹 1(EG).

또는 통제 그룹 2(CG)에게 현재 멕시코 지침에 따라 즉시 cART를 시작합니다.

눈부신:

직원이나 환자에게 눈가림이 가능한 것으로 간주되지 않았습니다. 이것은 오픈 라벨 연구입니다.

샘플 크기 샘플 크기는 80%의 연구 검정력과 0.05의 알파에 대해 계산되었습니다. 대조군의 사건 발생률은 40%로 추정된 반면 치료군에서는 5%로 간주되었습니다. 각 그룹의 결과 환자 수는 총 38명의 환자에 대해 19명입니다. 이것은 S-IRIS 발생 및 사망률에 대한 치료 영향의 상당한 영향을 가정합니다.

항레트로바이러스 체계는 멕시코에서 시행 중인 "HIV 감염자에 대한 항레트로바이러스 관리 지침"의 기준에 따라 지정됩니다.

응시자는 동시 감염을 진단하고 안과 평가, 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔(목, 흉부 및 복부), 골수 배양 및 골 생검, 간염을 포함하는 다른 신생물을 배제하기 위한 정밀 검사를 포함한 초기 철저한 임상 평가를 받게 됩니다. B 바이러스(HBV) 및 C형 간염 바이러스(HCV) 혈청학, 성병 연구 실험실(VDRL) 검사 및 지시된 경우 신경매독을 배제하기 위한 요추 천자, 히스토플라스마 요로 항원 및 혈청학, GenXpert MTB/RIF 검사. 병변 생검을 통한 상부 위장관(GIT) 내시경 검사; 대장 내시경 검사는 설사 또는 하부 GIT 출혈이 있는 환자에게만 시행됩니다. 확대된 림프절의 생검을 획득하고 조직병리학적 분석 및 배양을 위해 처리합니다. 필요한 경우 기관지 폐포 세척(BAL)을 이용한 기관지경 검사와 흉부 Gallium 67 Spect-CT 스캔 또는 PET-FDG 스캔을 수행합니다.

비-svere-IRIS KS 및 Severe-IRIS-KS에 대한 기준

비-중증-IRIS-KS: si는 KS 병변 수의 증가와 HIV-1 RNA VL의 ≥1 log10 감소 또는 cART 개시 후 기준 CD4+ 세포 증가의 ≥50 세포/mm3 또는 ≥2배로 정의됩니다.

중증 -IRIS-KS는 적어도 2개의 임상 및 적어도 3개의 실험실 기준의 존재와 함께 cART 개시 후 갑작스러운 임상 악화로 정의됩니다.

임상기준: 1) 발열(동반 감염이 확인되지 않음), 2) KS 병변의 크기 또는 수의 증가, 3) 림프부종의 악화, 4) 갈륨-음성 흉부 영상에서 달리 설명되지 않는 폐 혼탁의 출현 또는 증가 네거티브 스캔 및 4) 흉막 삼출의 출현 또는 증가.

실험실 기준: 1) 혈소판감소증

KS 진화의 분류:

모든 KS 병변이 사라질 때 완전 반응(CR) 새로운 병변이 나타나지 않고 원래 병변의 수 및/또는 크기가 >50% 감소했을 때 부분 반응(PR) 안정 질병(SD)은 감소

후속 기간 동안 KS 병변의 수와 크기가 증가한 것으로 기록된 질병 진행(DP) CR 또는 이전 평가에서 기록된 CR 환자에게 새로운 병변이 나타났을 때 재발.

방문은 기준선, 1주, 2주, 4주, 8주, 12주, 16주, 24주 및 48주에 수행됩니다. 방문할 때마다 전염병 전문의가 임상 평가를 수행하고 피부 병변 사진을 촬영합니다. 다음을 위해 혈액 샘플을 채취합니다: WBC 수, 전체 혈액 화학, 소변 분석, CRP, D-Dimer, Abbott Real-time을 사용한 HIV VL, HHV-8, CMV 및 엡스타인-바 바이러스(EBV) VL ELITe MGB KIT ELITe InGenius 소프트웨어, CD4+ 및 CD8+ 세포 수 및 백분율, (유세포 분석, Facs Canto II, Becton Dickinson) CD4/CD8 비율 및 혈장 인터루킨 6, 10(IL-6, IL-10), 종양 괴사 인자(TNF) ) 및 인터페론-감마(IFN-ɤ)는 샌드위치형 면역측정법인 ELISA(Biolegend)를 사용하여 측정하였다. 매독, HBV 및 HCV에 대한 혈청 검사는 24주 및 48주에 반복됩니다. 환자가 예정된 방문 외에 KS 악화를 경험한 경우 실험실 테스트 및 연구 이미지로 재평가됩니다.

자격을 갖춘 phlebotomist는 혈액 샘플링을 수행합니다.

주요 결과:

48주 추적 종료 시 모든 원인에 의한 사망률, 적어도 연령, 성별, CD4 및 HV8의 바이러스 부하에 의해 조정되었으며, 주로 Cox 회귀에 의한 생존 분석과 로지스틱 회귀 모델을 사용했습니다.

이차 결과:

처리군과 대조군의 SIRI 사건(S-IRIS-KS 및 비 S-IRIS-KS)의 총 수. 이것은 연령, 성별, 동시 감염, 베이스라인: CD4 및 HV8의 바이러스 부하, C 반응성 단백질, HIV VL, IL6, IL10, TNF 및 IFN에 의해 ​​조정된 푸아송 모델 분석에 의해 수행될 것입니다. 그룹 간 폐 KS 환자의 사망률을 비교할 것입니다.

부작용에 대한 경계:

치료군 및 대조군에서의 이상 반응.

통계 분석:

1차 분석은 치료 의도로 할 것이지만 2차 분석으로도 프로토콜 분석에 따라 사망률 및 Severe-IRIS에 대해 수행할 것입니다. KS..

윤리적 문제:

프로토콜 및 사전 동의는 IRB 양식 Intsituto Nacional de Cancerología에서 검토 및 승인되었습니다. CEI/950/15No.15/03/INI) 1차 제출: 2014년 10월 14일 1차 수정: 2016년 7월 22일 2차 수정. 2018년 4월 25일