Effekten av Valganciklovir på allvarlig IRIS-Kaposisarkomdödlighet: en öppen, parallell, randomiserad kontrollerad studie.

Kaposi-sarkom (KS) är en mänsklig Herpes-8-sjukdom, den har beskrivits som en angioproliferativ sjukdom som medieras av cytokiner i en miljö med immunbrist och därmed associerad med HIV-infektion. Dess förlopp har beskrivits som oförutsägbart; det kan vara trögt eller kan vara progressivt med ett fulminant förlopp. Patienter med spridd KS kan ha en omfattande spridd hudsjukdom med lymfödem och/eller lymfkörtelpåverkan, gastrointestinal eller lungpåverkan, vanligtvis förknippad med lågt antal CD4 T-celler (

Hög tidig mortalitet hos patienter som påbörjar cART har beskrivits i olika sammanhang, och det har tillskrivits utvecklingen av immunrekonstitutionssyndrom KS (IRIS-KS).

Hos patienter som utvecklar IRIS-KS ökar den kliniska händelsen som hittills har erkänts som IRIS-KS: ökning av KS-skada, lymfödem eller pleurautgjutning som är associerad med CD4-celler och minskningen av minst en log av HIV VL uttrycker inte fullt ut vad som hotar patientens liv. Den kliniska bilden av IRIS-KS som hotar patientens liv är den abrupta feberutvecklingen utan att någon annan infektion upptäcks, snabb klinisk försämring med trombocytopeni, anemi, hyponatremi och hypoalbuminemi tillsammans med en ökning av KS-skada, lymfödem eller pleurautgjutning, denna kliniska bild har vi kallat Svår-Iris-KS.

Patienter med AIDS och spridd KS löper risk att utveckla allvarligt immunrekonstitutionssyndrom KS (S-IRIS-KS) efter påbörjad cART och detta har associerats med hög mortalitet.

Ganciklovir och Foscarnet (antivirala medel) är aktiva in vitro mot HHV-8; valganciklovir är en prodrug av ganciklovir, det är en oral formulering.

Vår grupp dokumenterade, i en retrospektiv studie, att patienter som behandlades med ganciklovir för behandling av Cytomegalovirus (CMV) ändorgansjukdom i pre-cART-eran uppnår KS fullständig remission.

Patienter med infektioner som meningeal tuberkulos, kryptokockmeningit eller CMV-relaterad korioretinit löper också en större risk att utveckla IRIS och som en konsekvens av det försämrar sina kliniska tillstånd som till och med kan leda till dödsfall eller irreversibel uppföljning. I dessa fall har det visats att påbörja behandling av den opportunistiska infektionen och försenar två eller fyra veckors påbörjande av cART; är möjligt att undvika eller minska dessa komplikationer.

Mål:

För att utvärdera förekomsten av S-IRIS-KS och den hänförliga dödligheten hos patienter med HIV och spridd KS (pulmonell och/eller spridd och/eller lymfadenopatisk och/eller generaliserad lymfödem och/eller kompromiss i tarmkanalen) med användning av valganciklovir (ganciklovir prodrug, oral formulering) före initiering av cART jämfört med standardhanteringen av omedelbar cART-start.

Hypotes:

Hos patienter med AIDS och spridd KS kan administrering av valganciklovir som ett anti-HHV-8-medel minska virusreplikationen före administrering av cART, och därmed minska frekvensen av S-IRIS-KS och kommer att påverka minskningen av S-IRIS- KS hänförlig dödlighet.

Metodik:

Öppen randomiserad klinisk analys. Kommer att omfatta patienter med AIDS och spridd KS som accepterar att delta och undertecknar informerat samtycke.

Inklusionskriterier:

Patienter >18 år gamla, HIV+ naiva för cART med DKS, kan och vill ge skriftligt informerat samtycke.

DKS definierades som närvaron av KS-lungsjukdom och/eller ≥30 KS-hudskador, med eller utan lymfödem, och/eller lymfkörtelinblandning och/eller GIT KS-inblandning (biopsibevisad åtminstone på ett ställe).

Exklusions kriterier:

En annan samtidig malignitet, Multicentric Castleman Disease (MCD), steroidbehandling två månader före screening, aktiv HBV- eller HCV- eller CMV-ändorgansjukdom, eller svårt sjuka patienter med APACHE II-poäng >15.

Studien kommer att bestå av två studiegrupper:

1. Grupp 1: Patienterna kommer att få behandling med valanciklovir under 4 veckor före påbörjad cART och/eller fortsätta i 48 veckor
2. Grupp 2: Patienterna kommer att påbörja standardbehandling med cART. Båda grupperna får bleomycin/vinkristin; enligt behandlande läkare.

Randomisering Patienterna kommer att randomiseras i block om tio; den tilldelade gruppen skriven i slutna kuvert: antingen till experimentgrupp 1 (EG) för att få valganciklovir 900 mg två gånger dagligen i 48 veckor och påbörja cART vid vecka 4 efter randomisering.

Eller till kontrollgrupp 2(CG) för att starta cART omedelbart enligt gällande mexikanska riktlinjer.

Bländande:

Ingen blindning ansågs möjlig för personal eller patienter; detta är en öppen studie.

Provstorlek Provstorlek beräknades för en studiestyrka på 80 % och en alfa på 0,05. Händelsefrekvensen i kontrollgruppen uppskattades till 40 %, medan den i den behandlade gruppen ansågs vara 5 %. Antalet resulterande patienter i varje grupp är 19 för ett totalt urval av 38 patienter. Detta förutsätter en betydande inverkan av behandlingens inverkan på S-IRIS-förekomsten och dess dödlighet.

Det antiretrovirala programmet kommer att tilldelas enligt kriterierna i "The Antiretroviral Management Guide of Persons with HIV" som gäller i Mexiko.

Kandidaterna kommer att ha en inledande grundlig klinisk utvärdering inklusive en upparbetning för att diagnostisera koinfektioner och utesluta andra neoplasmer som omfattar: oftalmologisk utvärdering, datortomografi (CT) scan (nacke, bröstkorg och buk), benmärgsodling med benbiopsi, Hepatit B Virus (HBV) och Hepatit C Virus (HCV) serologi, könssjukdomsforskningslaboratorium (VDRL) test och vid indikation lumbalpunktion för att utesluta neurosyfilis, Histoplasma urinantigen och serologi, och GenXpert MTB/RIF-test. Endoskopi av övre mag-tarmkanalen (GIT) med biopsi av lesioner; Koloskopi kommer endast att utföras på patienter med diarré eller blödning i lägre GIT. Biopsier av förstorade lymfkörtlar kommer att erhållas och bearbetas för histopatologisk analys och odling. Om indikerat kommer bronkoskopi med bronkoalveolär sköljning (BAL) att utföras samt en thorax Gallium 67 Spect-CT-skanning eller PET-FDG-skanning.

Kriterier för Non-svere-IRIS KS och Severe-IRIS-KS

Icke-svår-IRIS-KS: si definieras som en ökning av antalet KS-lesioner plus ≥en log10 av HIV-1 RNA-VL-minskning eller ≥50 celler/mm3 eller ≥2-faldigt från CD4+-cellernas baslinjeökning efter cART-initiering.

Allvarlig -IRIS-KS definieras som en abrupt klinisk försämring efter påbörjad cART tillsammans med närvaron av minst två kliniska och minst tre laboratoriekriterier.

Kliniska kriterier: 1) Feber (ingen identifierad samtidig infektion), 2) ökning av storleken eller antalet KS-lesioner, 3) exacerbation av lymfödem, 4) uppkomst eller ökning av annars oförklarliga lungopaciteter på bröstet bilder med negativ Gallium- Skanna negativt och 4) utseende eller ökning av pleurautgjutning.

Laboratoriekriterier: 1) Trombocytopeni

Klassificering av KS-evolution:

Fullständigt svar (CR) när alla KS-lesioner försvinner Partiell Respons (PR) när det fanns en minskning på >50 % i antal och/eller storlek på ursprungliga lesioner utan uppkomsten av nya lesioner Stabil sjukdom (SD) var när det var en minskning av

Sjukdomsprogression (DP) när en ökning av antalet och storleken på KS-lesionerna dokumenteras under uppföljningsperioder Återfall när nya lesioner uppträdde hos patienter med CR eller dokumenterad CR i tidigare utvärderingar.

Besök kommer att utföras vid baslinjen, vecka 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 och 48. Vid varje besök kommer en specialist på infektionssjukdomar att utföra en klinisk utvärdering och bilder av hudskador kommer att fotograferas. Blodprov kommer att tas för: antal vita blodkroppar, fullständig blodkemi, urinanalys, CRP, D-Dimer, HIV VL med Abbott Real-time, HHV-8, CMV och Epstein-Barr Virus (EBV) VL ELITE MGB KIT av ELITE InGenius Software, CD4+ och CD8+ cellantal och procent, (flödescytometri, Facs Canto II, Becton Dickinson) CD4/CD8-förhållande och plasmanivåer av interleukin 6, 10 (IL-6, IL-10), tumörnekrosfaktor (TNF) ) och interferon-gamma (IFN-ɤ) mättes med användning av en immunanalys av sandwichtyp, ELISA (Biolegend). Serologi för syfilis, HBV och HCV kommer att upprepas vecka 24 och 48. Om patienter hade en exacerbation av KS utanför det planerade besöket kommer de att omvärderas med laboratorietester och studiebilder.

En kvalificerad flebotomist kommer att ta blodprov.

Primärt resultat:

Dödlighet av alla orsaker vid slutet av uppföljningen, 48 veckor, justerad åtminstone efter ålder, kön, CD4 och virusmängd av HV8, i första hand med en överlevnadsanalys genom en Cox-regression, men även med en logistisk regressionsmodell.

Sekundära resultat:

Totalt antal SIRI-händelser (S-IRIS-KS och Non-S-IRIS-KS) i behandlad grupp och kontrollgrupp. Detta kommer att göras genom en Poissons modellanalys justerad efter ålder, kön, saminfektioner, basleine: CD4, och virusmängd av HV8, C-reaktivt protein, HIV VL, IL6, IL10, TNF och IFN. Vi kommer att jämföra dödligheten hos patienter med pulmonell KS mellan grupper.

Vaksamhet över biverkningar:

Biverkningar i behandlad grupp och kontrollgrupp.

Statistisk analys:

Den primära analysen kommer att vara som avsikt att behandla, men som en sekundär analys kommer även analys enligt protokoll att utföras för dödlighet och allvarlig IRIS. KS..

Etiska problem:

Protokoll och informerat samtycke granskades och accepterades av IRB-formuläret Intsituto Nacional de Cancerología. CEI/950/15No.15/03/INI) Första inlämningen: 14 oktober 2014 Första tillägget: 22 juli 2016 Andra tillägget. 25 april 2018