Effekten av Valganciclovir på alvorlig IRIS-Kaposi-sarkomdødelighet: en åpen, parallell, randomisert kontrollert studie.

Kaposi sarkom (KS) er en human Herpes-8 sykdom, den har blitt beskrevet som en angioproliferativ sykdom mediert av cytokiner i et miljø med immunsvikt og dermed assosiert med HIV-infeksjon. Forløpet har blitt beskrevet som uforutsigbart; det kan være indolent eller kan være progressivt med et fulminant forløp. Pasienter med disseminert KS kan ha en omfattende disseminert kutan sykdom med lymfødem og/eller lymfeknute-, gastrointestinal eller pulmonal involvering, vanligvis assosiert med lave CD4-T-celletall (

Høy tidlig dødelighet hos pasienter som starter cART har blitt beskrevet i forskjellige settinger, og det har blitt tilskrevet utviklingen av immunrekonstitusjonssyndrom KS (IRIS-KS).

Hos pasienter som utvikler IRIS-KS, øker den kliniske hendelsen til nå som IRIS-KS: økning i KS-lesjon, lymfødem eller pleural effusjon som er assosiert med CD4-celler, og reduksjonen av minst én log av HIV VL uttrykker ikke fullt ut hva som truer pasientens liv. Det kliniske bildet av IRIS-KS som truer pasientens liv er den brå utviklingen av feber uten noen annen infeksjon kjent, rask klinisk forverring med trombocytopeni, anemi, hyponatremi og hypoalbuminemi sammen med en økning i KS-lesjon, lymfødem eller pleural effusjon, dette kliniske bildet har vi kalt Alvorlig-Iris-KS.

Pasienter med AIDS og spredt KS er i fare for å utvikle alvorlig immunrekonstitusjonssyndrom KS (S-IRIS-KS) etter oppstart av cART, og dette har vært assosiert med høy dødelighet.

Ganciclovir og Foscarnet (antivirale midler) er aktive in vitro mot HHV-8; valganciclovir er et prodrug av ganciclovir, det er en oral formulering.

Vår gruppe dokumenterte i en retrospektiv studie at pasienter som ble behandlet med ganciclovir for behandling av Cytomegalovirus (CMV) endeorgansykdom i pre-cART-tiden oppnår KS fullstendig remisjon.

Pasienter med infeksjoner som meningeal tuberkulose, kryptokokkmeningitt eller CMV-relatert korioretinitt, har også større risiko for å utvikle IRIS, og som en konsekvens av det forverrer de sine kliniske tilstander som til og med kan føre til død eller irreversibel oppfølger. I disse tilfellene har det blitt vist at oppstart av behandling for den opportunistiske infeksjonen og forsinker to eller fire ukers oppstart av cART; er mulig å unngå eller redusere disse komplikasjonene.

Objektiv:

For å evaluere forekomsten av S-IRIS-KS og den tilskrivelige dødeligheten hos pasienter med HIV og disseminert KS (pulmonal og/eller disseminert og/eller lymfadenopatisk og/eller generalisert lymfødem, og/eller kompromiss i tarmkanalen) ved bruk av valganciclovir (ganciclovir prodrug, oral formulering) før initiering av cART sammenlignet med standardbehandling av umiddelbar cART initiering.

Hypotese:

Hos pasienter med AIDS og spredt KS kan administrering av valganciclovir som et anti-HHV-8-middel redusere viral replikasjon før administrering av cART, og dermed redusere frekvensen av S-IRIS-KS og vil ha en innvirkning på å redusere S-IRIS- KS henførbar dødelighet.

Metodikk:

Åpen randomisert klinisk analyse. Vil inkludere pasienter med AIDS og spredt KS som aksepterer å delta og signerer informert samtykke.

Inklusjonskriterier:

Pasienter >18 år, HIV+ naive for cART med DKS, kan og vil gi skriftlig informert samtykke.

DKS ble definert som tilstedeværelse av KS lungesykdom og/eller ≥30 KS hudlesjoner, med eller uten lymfødem, og/eller lymfeknutepåvirkning og/eller GIT KS-involvering (biopsi-bevist på minst ett sted).

Ekskluderingskriterier:

En annen samtidig malignitet, Multicentric Castleman Disease (MCD), steroidbehandling to måneder før screening, aktiv HBV eller HCV eller CMV endeorgansykdom, eller alvorlig syke pasienter med APACHE II score >15.

Studiet vil bestå av to studiegrupper:

1. Gruppe 1: Pasienter vil motta behandling med valanciclovir i 4 uker før oppstart av cART og/eller fortsette i 48 uker
2. Gruppe 2: Pasienter vil starte standardbehandling med cART. Begge gruppene mottar bleomycin/vinkristin; ifølge behandlende lege.

Randomisering Pasienter vil bli randomisert med blokker på ti; den tildelte gruppen skrevet i lukkede konvolutter: enten til eksperimentgruppe 1 (EG) for å motta valganciklovir 900 mg to ganger daglig i 48 uker og starte cART ved uke 4 etter randomisering.

Eller til kontrollgruppe 2(CG) for å starte cART umiddelbart i henhold til gjeldende meksikanske retningslinjer.

Blinding:

Ingen blinding ble ansett som mulig for personell eller pasienter; dette er en åpen undersøkelse.

Prøvestørrelse Prøvestørrelse ble beregnet for en studiestyrke på 80 % og en alfa på 0,05. Hendelsesraten i kontrollgruppen ble estimert til 40 %, mens den i den behandlede gruppen ble ansett som 5 %. Antall resulterende pasienter i hver gruppe er 19 for et totalt utvalg på 38 pasienter. Dette forutsetter en betydelig innvirkning av behandlingens innvirkning på S-IRIS-forekomsten og dens dødelighet.

Den antiretrovirale ordningen vil bli tildelt i henhold til kriteriene i "The Antiretroviral Management Guide of Persons with HIV" som gjelder i Mexico.

Kandidatene vil ha en innledende grundig klinisk evaluering inkludert en opparbeidelse for å diagnostisere koinfeksjoner og utelukke andre neoplasmer som omfatter: oftalmologisk evaluering, computertomografi (CT) skanning (nakke, thorax og abdomen), benmargskultur med benbiopsi, hepatitt B Virus (HBV) og Hepatitt C Virus (HCV) serologi, test for kjønnssykdomsforskning (VDRL) og hvis indisert lumbalpunksjon for å utelukke neurosyfilis, Histoplasma urinantigen og serologi, og GenXpert MTB/RIF-test. Endoskopi av øvre gastrointestinal traktus (GIT) med biopsi av lesjoner; Koloskopi vil kun bli utført på pasienter med diaré eller blødning i nedre GIT. Biopsier av forstørrede lymfeknuter vil bli innhentet og behandlet for histopatologisk analyse og kultur. Hvis indisert, vil bronkoskopi med bronkoalveolær lavage (BAL) bli utført samt en thorax Gallium 67 Spect-CT-skanning eller PET-FDG-skanning.

Kriterier for Ikke-svere-IRIS KS og Severe-IRIS-KS

Ikke-alvorlig IRIS-KS: si definert som en økning i antall KS-lesjoner pluss ≥en log10 av HIV-1 RNA VL-reduksjon eller ≥50 celler/mm3 eller ≥2 ganger fra CD4+-celler ved baseline-økning etter cART-start.

Alvorlig -IRIS-KS er definert som en brå klinisk forverring etter oppstart av cART sammen med tilstedeværelsen av minst to kliniske og minst tre laboratoriekriterier.

Kliniske kriterier: 1) Feber (ingen identifisert samtidig infeksjon), 2) økning i størrelse eller antall KS-lesjoner, 3) forverring av lymfødem, 4) utseende eller økning av ellers uforklarlige lungeopaciteter på brystbildene med negativ Gallium- Skann negativ og 4) utseende eller økning av pleural effusjon.

Laboratoriekriterier: 1) Trombocytopeni

Klassifisering av KS-evolusjon:

Fullstendig respons (CR) når alle KS-lesjonene forsvinner Delvis respons (PR) når det var en reduksjon på >50 % i antall og/eller størrelse på originale lesjoner uten utseendet av nye lesjoner. Stabil sykdom (SD) var når det var en reduksjon på

Sykdomsprogresjon (DP) når det er dokumentert en økning av antall og størrelse på KS-lesjonene i oppfølgingsperioder Tilbakefall når nye lesjoner dukket opp hos pasienter med CR eller dokumentert CR i tidligere evalueringer.

Besøk vil bli utført ved baseline, uke 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 og 48. Ved hvert besøk vil en spesialist på infeksjonssykdommer utføre en klinisk evaluering, og bilder av hudlesjoner vil fotografere. Blodprøver vil bli innhentet for: WBC-telling, fullstendig blodkjemi, urinanalyse, CRP, D-Dimer, HIV VL med Abbott Real-time, HHV-8, CMV og Epstein-Barr Virus (EBV) VL ELITE MGB KIT av ELITE InGenius Software, CD4+ og CD8+ celletall og prosentandel, (flowcytometri, Facs Canto II, Becton Dickinson) CD4/CD8-forhold og plasmanivåer av interleukin 6, 10 (IL-6, IL-10), tumornekrosefaktor (TNF) ) og interferon-gamma (IFN-ɤ) ble målt ved bruk av en sandwich-type immunoassay, ELISA (Biolegend). Serologi for syfilis, HBV og HCV gjentas i uke 24 og 48. Hvis pasienter hadde en forverring av KS utenom det planlagte besøket, vil de bli revurdert med laboratorietester og studiebilder.

En kvalifisert phlebotomist vil ta blodprøver.

Primært resultat:

Dødelighet av alle årsaker ved slutten av oppfølgingen, 48 uker, justert minst etter alder, kjønn, CD4 og viral belastning av HV8, primært med en overlevelsesanalyse ved en Cox-regresjon, men også med en logistisk regresjonsmodell.

Sekundære utfall:

Totalt antall SIRI-hendelser (S-IRIS-KS og Non-S-IRIS-KS) i behandlet gruppe og kontrollgruppe. Dette skal gjøres ved en Poissons modellanalyse justert etter alder, kjønn, koinfeksjoner, basleine: CD4, og viral belastning av HV8, C-reaktivt protein, HIV VL, IL6, IL10, TNF og IFN. Vi vil sammenligne dødelighet hos pasienter med lunge-KS mellom grupper.

På vakt mot uønskede hendelser:

Bivirkninger i behandlet gruppe og kontrollgruppe.

Statistisk analyse:

Den primære analysen vil være som intensjon å behandle, men som en sekundær analyse vil det også bli utført i henhold til protokollen analyse for dødelighet og alvorlig IRIS. KS..

Etiske problemstillinger:

Protokoll og informert samtykke ble gjennomgått og akseptert av IRB-skjemaet Intsituto Nacional de Cancerología. CEI/950/15No.15/03/INI) Første innsending: 14. oktober 2014 Første endring: 22. juli 2016 Andre endring. 25. april 2018