Влияние валганцикловира на смертность от тяжелой ВСВИ-саркомы Капоши: открытое, параллельное, рандомизированное контролируемое исследование.

Саркома Капоши (СК) представляет собой болезнь человека, вызываемую герпесом-8, она была описана как ангиопролиферативное заболевание, опосредованное цитокинами в условиях иммунодефицита и, таким образом, связанное с ВИЧ-инфекцией. Его ход был описан как непредсказуемый; оно может быть индолентным или прогрессирующим с молниеносным течением. У пациентов с диссеминированным СК может быть обширное диссеминированное кожное заболевание с лимфедемой и/или поражением лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта или легких, обычно связанное с низким количеством Т-лимфоцитов CD4.

Высокая ранняя смертность у пациентов, начинающих кАРТ, была описана в различных условиях и была связана с развитием синдрома восстановления иммунитета СК (ВСВИ-СК).

У пациентов с развитием ВСВИ-КС клинические явления, до настоящего времени признанные ВСВИ-КС: увеличение очага СК, лимфедемы или плеврального выпота, что связано с увеличением клеток CD4 и снижением по крайней мере на один логарифм ВН ВИЧ не полностью выражает то, что угрожает жизнь пациентов. Клиническая картина ВСВИ-СК, угрожающая жизни больного, представляет собой резкое развитие лихорадки при отсутствии другой инфекции, быстрое клиническое ухудшение с тромбоцитопенией, анемией, гипонатриемией и гипоальбуминемией в сочетании с нарастанием очага СК, лимфедемой или плевральным выпотом, эту клиническую картину мы назвали Тяжелая-Ирис-КС.

Пациенты со СПИДом и диссеминированной СК подвержены риску развития тяжелого синдрома восстановления иммунитета СК (С-ВСВИ-СК) после начала КАРТ, что связано с высокой смертностью.

Ганцикловир и фоскарнет (противовирусные препараты) активны in vitro в отношении ВГЧ-8; валганцикловир является пролекарством ганцикловира, пероральным препаратом.

Наша группа задокументировала в ретроспективном исследовании, что пациенты, получавшие ганцикловир для лечения цитомегаловирусной (ЦМВ) болезни органов-мишеней в эпоху до АРВТ, достигли полной ремиссии СК.

Пациенты с инфекциями, такими как менингеальный туберкулез, криптококковый менингит или хориоретинит, связанный с ЦМВ, также подвержены большему риску развития ВСВИ и, как следствие, ухудшения их клинического состояния, что может даже привести к смерти или необратимым последствиям. В этих случаях было продемонстрировано, что начало лечения оппортунистической инфекции и начало КАРТ задерживается на две или четыре недели; можно избежать или уменьшить эти осложнения.

Задача:

Оценить частоту S-ВСВИ-СК и связанную с ней смертность у пациентов с ВИЧ и диссеминированной СК (легочной и/или диссеминированной, и/или лимфаденопатической, и/или генерализованной лимфедемой, и/или компрометацией кишечного тракта) с использованием валганцикловир (пролекарство ганцикловира, лекарственная форма для приема внутрь) до начала КАРТ по сравнению со стандартным лечением при немедленном начале КАРТ.

Гипотеза:

У пациентов со СПИДом и диссеминированной СК введение валганцикловира в качестве анти-HHV-8 агента может уменьшить репликацию вируса до назначения КАРТ и, таким образом, снизить частоту S-ВСВИ-СК и оказать влияние на уменьшение S-ВСВИ-КС. Смертность от СК.

Методология:

Открытый рандомизированный клинический анализ. Будут включать пациентов со СПИДом и диссеминированным СК, которые соглашаются участвовать и подписывают информированное согласие.

Критерии включения:

Пациенты старше 18 лет, ВИЧ-положительные, ранее не получавшие АРВТ с ДКС, способные и желающие дать письменное информированное согласие.

ДСК определяли как наличие легочного заболевания СК и/или ≥30 поражений кожи при СК, с лимфедемой или без нее, и/или поражением лимфатических узлов, и/или поражением СК ЖКТ (подтвержденным биопсией по крайней мере в одном месте).

Критерий исключения:

Другое сопутствующее злокачественное новообразование, многоочаговая болезнь Кастлемана (МКБ), лечение стероидами за два месяца до скрининга, активное поражение органов-мишеней ВГВ, ВГС или ЦМВ или тяжелобольные пациенты с оценкой по шкале APACHE II >15.

Исследование будет состоять из двух исследовательских групп:

1. Группа 1: пациенты будут получать лечение валанцикловиром в течение 4 недель до начала КАРТ и/или продолжать в течение 48 недель.
2. Группа 2: пациенты будут начинать стандартное лечение с помощью КАРТ. Обе группы получают блеомицин/винкристин; по мнению лечащего врача.

Рандомизация Пациенты будут рандомизированы блоками по десять человек; назначенная группа написана в закрытых конвертах: либо в экспериментальную группу 1 (ЭГ), получающую валганцикловир в дозе 900 мг два раза в день в течение 48 недель и инициирующую АРВТ на 4-й неделе после рандомизации.

Или контрольной группе 2 (КГ) немедленно начать кАРВТ в соответствии с текущими мексиканскими рекомендациями.

Ослепление:

Ослепление считалось невозможным для персонала или пациентов; это открытое исследование.

Размер выборки Размер выборки был рассчитан для мощности исследования 80% и альфа 0,05. Частота событий в контрольной группе оценивалась как 40%, а в группе, получавшей лечение, считалась 5%. Количество полученных пациентов в каждой группе составляет 19 при общей выборке 38 пациентов. Это предполагает существенное влияние воздействия лечения на возникновение S-ВСВИ и его смертность.

Схема антиретровирусной терапии будет назначена в соответствии с критериями «Руководства по антиретровирусной терапии лиц с ВИЧ», действующего в Мексике.

Кандидаты пройдут первоначальную тщательную клиническую оценку, включая обследование для диагностики коинфекций и исключения других новообразований, которое включает: офтальмологическое обследование, компьютерную томографию (КТ) (шеи, грудной клетки и брюшной полости), культуру костного мозга с биопсией кости, гепатит Серологическое исследование вируса B (HBV) и вируса гепатита C (HCV), лабораторное исследование венерических заболеваний (VDRL) и, при наличии показаний, люмбальная пункция для исключения нейросифилиса, антиген Histoplasma в моче и серологическое исследование, а также тест GenXpert MTB/RIF. Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с биопсией очагов поражения; Колоноскопия будет проводиться только у пациентов с диареей или кровотечением из нижних отделов ЖКТ. Биопсия увеличенных лимфатических узлов будет получена и обработана для гистопатологического анализа и посева. По показаниям будет проведена бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ), а также сканирование грудной клетки с Gallium 67 Spect-CT или сканирование PET-FDG.

Критерии для нетяжелой СК ВСВИ и тяжелой СК ВСВИ

Нетяжелая ВСВИ-СК: SI определяется как увеличение числа поражений СК плюс снижение ВН РНК ВИЧ-1 на ≥1 log10 или ≥50 клеток/мм3 или ≥2-кратное увеличение CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем после начала кАРТ.

Тяжелая ВСВИ-СК определяется как резкое клиническое ухудшение после начала КАРТ наряду с наличием не менее двух клинических и не менее трех лабораторных критериев.

Клинические критерии: 1) лихорадка (сопутствующая инфекция не выявлена), 2) увеличение размера или количества очагов саркомы, 3) обострение лимфедемы, 4) появление или увеличение иным образом необъяснимых затемнений легких на изображениях грудной клетки при отрицательном тесте на галлий. Сканирование отрицательное и 4) появление или увеличение плеврального выпота.

Лабораторные критерии: 1) Тромбоцитопения.

Классификация эволюции КС:

Полный ответ (CR), когда все очаги СК исчезают Частичный ответ (PR), когда имело место уменьшение > 50% количества и/или размера первоначальных поражений без появления новых поражений Стабильное заболевание (SD) было, когда имело место сокращение

Прогрессирование заболевания (DP), когда документировано увеличение количества и размера поражений СК в течение периодов наблюдения. Рецидив, когда новые поражения появляются у пациентов с CR или задокументированным CR в предыдущих оценках.

Визиты будут выполняться на исходном уровне, на 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 неделе. При каждом посещении специалист по инфекционным заболеваниям будет проводить клиническую оценку и фотографировать кожные поражения. Образцы крови будут получены для: подсчета лейкоцитов, полного биохимического анализа крови, анализа мочи, СРБ, D-димера, ВН ВИЧ с помощью Abbott Real-time, ВГЧ-8, ЦМВ и вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) ВЛ ELITe MGB KIT с помощью Программное обеспечение ELITe InGenius, количество и процентное содержание клеток CD4+ и CD8+ (проточная цитометрия, Facs Canto II, Becton Dickinson), соотношение CD4/CD8 и уровни в плазме интерлейкина 6, 10 (IL-6, IL-10), фактора некроза опухоли (TNF) ) и гамма-интерферона (IFN-ɤ) измеряли с помощью иммуноферментного анализа ELISA (Biolegend). Серологические исследования на сифилис, ВГВ и ВГС будут повторяться на 24-й и 48-й неделе. Если у пациентов было обострение СК вне запланированного визита, они будут повторно оценены с помощью лабораторных тестов и исследований.

Квалифицированный флеботомист проведет забор крови.

Первичный результат:

Смертность по всем причинам в конце наблюдения, 48 недель, скорректированная по крайней мере по возрасту, полу, CD4 и вирусной нагрузке HV8, в первую очередь с анализом выживаемости с помощью регрессии Кокса, но также и с помощью модели логистической регрессии.

Вторичные результаты:

Общее количество событий SIRI (S-IRIS-KS и Non-S-IRIS-KS) в группе, получавшей лечение, и в контрольной группе. Это будет сделано с помощью анализа моделей Пуассона, скорректированного по возрасту, полу, коинфекциям, базовому уровню: CD4 и вирусной нагрузке HV8, С-реактивного белка, ВН ВИЧ, IL6, IL10, TNF и IFN. Сравним смертность у пациентов с саркомой легких между группами.

Наблюдение за нежелательными явлениями:

Нежелательные явления в группе лечения и в контрольной группе.

Статистический анализ:

Первичный анализ будет проводиться как намерение лечить, но в качестве вторичного анализа также в соответствии с протоколом анализ будет выполняться на смертность и ВСВИ тяжелой степени. КС..

Этические вопросы:

Протокол и информированное согласие были рассмотрены и приняты IRB из Intsituto Nacional de Cancerologia. CEI/950/15No.15/03/INI) Первое представление: 14 октября 2014 г. Первая поправка: 22 июля 2016 г. Вторая поправка. 25 апреля 2018 г.