Impatto di Valganciclovir sulla mortalità da sarcoma IRIS-Kaposi grave: uno studio controllato in aperto, parallelo, randomizzato.

Il sarcoma di Kaposi (KS) è una malattia da Herpes-8 umano, è stata descritta come una malattia angioproliferativa mediata da citochine in un ambiente di immunodeficienza e quindi associata all'infezione da HIV. Il suo corso è stato descritto come imprevedibile; può essere indolente o può essere progressivo con andamento fulminante. I pazienti con SK disseminato possono avere un'estesa malattia cutanea disseminata con linfedema e/o interessamento linfonodale, gastrointestinale o polmonare, di solito associata a una bassa conta di cellule T CD4.

L'elevata mortalità precoce nei pazienti che iniziano la cART è stata descritta in diversi contesti ed è stata attribuita allo sviluppo della sindrome da immunoricostituzione KS (IRIS-KS).

Nei pazienti che sviluppano IRIS-KS l'evento clinico finora riconosciuto come IRIS-KS: aumento della lesione da KS, linfedema o versamento pleurico associato all'aumento delle cellule CD4 e alla diminuzione di almeno un log di HIV VL non esprime pienamente ciò che minaccia vita dei pazienti. Il quadro clinico di IRIS-KS che minaccia la vita del paziente è lo sviluppo improvviso di febbre senza altra infezione riconosciuta, rapido deterioramento clinico con trombocitopenia, anemia, iponatriemia e ipoalbuminemia insieme ad un aumento della lesione di KS, linfedema o versamento pleurico, questo quadro clinico lo abbiamo chiamato Grave-Iris-KS.

I pazienti con AIDS e KS disseminato sono a rischio di sviluppare una grave sindrome da immunoricostituzione KS (S-IRIS-KS) dopo l'inizio della cART e questo è stato associato a un'elevata mortalità.

Ganciclovir e Foscarnet (antivirali) sono attivi in ​​vitro contro HHV-8; valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir, è una formulazione orale.

Il nostro gruppo ha documentato, in uno studio retrospettivo, che i pazienti trattati con ganciclovir per la gestione della malattia dell'organo terminale da citomegalovirus (CMV) nell'era pre-cART ottengono la remissione completa del KS.

I pazienti con infezioni come la tubercolosi meningea, la meningite criptococcica o la corioretinite correlata al CMV, sono anche a maggior rischio di sviluppare IRIS e, di conseguenza, deteriorare le loro condizioni cliniche che possono anche portare alla morte o al sequel irreversibile. In questi casi, è stato dimostrato che iniziare il trattamento per l'infezione opportunistica ritarda di due o quattro settimane l'inizio della cART; è possibile evitare o diminuire queste complicazioni.

Obbiettivo:

Valutare l'insorgenza di S-IRIS-KS e la mortalità ad essa attribuibile in pazienti con HIV e KS disseminato (polmonare e/o disseminato, e/o linfoadenopatico, e/o linfedema generalizzato, e/o compromissione del tratto intestinale) con l'uso di valganciclovir (ganciclovir profarmaco, formulazione orale) prima dell'inizio della cART rispetto alla gestione standard dell'inizio immediato della cART.

Ipotesi:

Nei pazienti con AIDS e KS disseminato la somministrazione di valganciclovir come agente anti-HHV-8 può diminuire la replicazione virale prima della somministrazione di cART, e quindi diminuire la frequenza di S-IRIS-KS ed eserciterà un impatto sulla diminuzione di S-IRIS-KS Mortalità attribuibile a KS.

Metodologia:

Saggio clinico randomizzato aperto. Includerà pazienti con AIDS e KS disseminato che accettano di partecipare e firmano il consenso informato.

Criterio di inclusione:

Pazienti di età >18 anni, HIV+ naïve alla cART con DKS, in grado e disposti a fornire il consenso informato scritto.

La DKS è stata definita come la presenza di malattia polmonare da KS e/o ≥30 lesioni cutanee da KS, con o senza linfedema, e/o coinvolgimento dei linfonodi e/o coinvolgimento di KS del GIT (provato da biopsia almeno in un sito).

Criteri di esclusione:

Un altro tumore maligno concomitante, malattia multicentrica di Castleman (MCD), trattamento con steroidi due mesi prima dello screening, HBV attivo o HCV o malattia degli organi terminali da CMV o pazienti gravemente malati con punteggio APACHE II> 15.

Lo studio comprenderà due gruppi di studio:

1. Gruppo 1: i pazienti riceveranno il trattamento con valanciclovir per 4 settimane prima dell'inizio della cART e/o continueranno per 48 settimane
2. Gruppo 2: i pazienti inizieranno il trattamento standard con cART. Entrambi i gruppi ricevono bleomicina/vincristina; secondo il medico curante.

Randomizzazione I pazienti saranno randomizzati per blocchi di dieci; il gruppo assegnato scritto in buste chiuse: o al Gruppo Sperimentale 1 (EG) per ricevere valganciclovir 900 mg due volte al giorno per 48 settimane e avviare la cART alla settimana 4 dopo la randomizzazione.

O al gruppo di controllo 2 (CG) per avviare immediatamente il cART secondo le attuali linee guida messicane.

Accecamento:

Nessun accecamento è stato considerato fattibile per il personale oi pazienti; questo è uno studio in aperto.

Dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata per una potenza di studio dell'80% e un alfa di 0,05. Il tasso di eventi nel gruppo di controllo è stato stimato al 40%, mentre quello nel gruppo trattato è stato considerato del 5%. Il numero di pazienti risultanti in ciascun gruppo è 19 per un campione totale di 38 pazienti. Ciò presuppone un impatto significativo dell'impatto del trattamento sull'insorgenza di S-IRIS e sulla sua mortalità.

Lo schema antiretrovirale sarà assegnato secondo i criteri della "Guida alla gestione antiretrovirale delle persone con HIV" in vigore in Messico.

I candidati avranno una valutazione clinica iniziale approfondita che include un work-up per diagnosticare coinfezioni ed escludere altre neoplasie che comprendono: valutazione oftalmologica, tomografia computerizzata (TC) (collo, torace e addome), coltura del midollo osseo con biopsia ossea, epatite Sierologia del virus B (HBV) e del virus dell'epatite C (HCV), test del laboratorio di ricerca sulle malattie veneree (VDRL) e, se indicato, puntura lombare per escludere neurosifilide, sierologia e antigene urinario Histoplasma e test GenXpert MTB/RIF. Endoscopia del tratto gastrointestinale superiore (GIT) con biopsia delle lesioni; la colonscopia verrà eseguita solo su pazienti con diarrea o sanguinamento del tratto gastrointestinale inferiore. Verranno ottenute biopsie di linfonodi ingrossati e processate per l'analisi istopatologica e la coltura. Se indicato, verrà eseguita la broncoscopia con lavaggio broncoalveolare (BAL) e una scansione toracica Spect-CT al gallio 67 o scansioni PET-FDG.

Criteri per IRIS-KS non grave e IRIS-KS grave

IRIS-KS non grave: si definito come un aumento del numero di lesioni da KS più ≥1 log10 di diminuzione VL dell'HIV-1 RNA o ≥50 cellule/mm3 o ≥2 volte rispetto al basale aumento delle cellule CD4+ dopo l'inizio della cART.

Grave -IRIS-KS è definito come un brusco deterioramento clinico dopo l'inizio della cART insieme alla presenza di almeno due criteri clinici e almeno tre di laboratorio.

Criteri clinici: 1) febbre (nessuna infezione concomitante identificata), 2) aumento delle dimensioni o del numero delle lesioni da KS, 3) esacerbazione del linfedema, 4) comparsa o aumento di opacità polmonari altrimenti inspiegabili nelle immagini del torace con test negativo al Gallio- Scansione negativa e 4) comparsa o aumento di versamento pleurico.

Criteri di laboratorio: 1) Trombocitopenia

Classificazione dell'evoluzione KS:

Risposta completa (CR) quando tutte le lesioni del SK scompaiono Risposta parziale (PR) quando si è verificata una diminuzione >50% del numero e/o delle dimensioni delle lesioni originarie senza la comparsa di nuove lesioni Malattia stabile (SD) quando si è verificata una riduzione di

Progressione della malattia (DP) quando è documentato un aumento del numero e delle dimensioni delle lesioni da KS durante i periodi di follow-up Recidiva quando sono comparse nuove lesioni in pazienti con CR o CR documentata nelle valutazioni precedenti.

Le visite verranno eseguite al basale, settimana 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 e 48. Ad ogni visita, uno specialista in Malattie Infettive effettuerà una valutazione clinica e fotograferà le immagini delle lesioni cutanee. Verranno prelevati campioni di sangue per: conta leucocitaria, esame chimico completo del sangue, analisi delle urine, CRP, D-dimero, HIV VL con Abbott Real-time, HHV-8, CMV e Epstein-Barr Virus (EBV) VL ELITe MGB KIT da Software ELITe InGenius, conteggio e percentuale di cellule CD4+ e CD8+, (citometria a flusso, Facs Canto II, Becton Dickinson) rapporto CD4/CD8 e livelli plasmatici di interleuchina 6, 10 (IL-6, IL-10), fattore di necrosi tumorale (TNF) ) e l'interferone-gamma (IFN-ɤ) sono stati misurati utilizzando un saggio immunologico a sandwich, ELISA (Biolegend). La sierologia per sifilide, HBV e HCV verrà ripetuta alla settimana 24 e 48. Se i pazienti hanno avuto una riacutizzazione di KS al di fuori della visita programmata, verranno rivalutati con test di laboratorio e immagini di studio.

Un flebotomo qualificato effettuerà il prelievo di sangue.

Il risultato principale:

Mortalità per tutte le cause alla fine del follow-up, 48 settimane, aggiustata almeno per età, sesso, CD4 e carica virale di HV8, principalmente con un'analisi di sopravvivenza mediante una regressione di Cox, ma anche con un modello di regressione logistica.

Risultati secondari:

Numero totale di eventi SIRI (S-IRIS-KS e Non-S-IRIS-KS) nel gruppo trattato e di controllo. Questo verrà fatto mediante un'analisi dei modelli di Poisson aggiustata per età, sesso, coinfezioni, basilina: CD4 e carica virale di HV8, proteina C reattiva, HIV VL, IL6, IL10, TNF e IFN. Confronteremo la mortalità nei pazienti con KS polmonare tra i gruppi.

Vigilanza sugli eventi avversi:

Eventi avversi nel gruppo trattato e di controllo.

Analisi statistica:

L'analisi primaria sarà come intenzione di trattare, ma come analisi secondaria anche l'analisi del protocollo verrà eseguita per la mortalità e l'IRIS grave. K..

Problemi etici:

Il protocollo e il consenso informato sono stati esaminati e accettati dal modulo IRB Intsituto Nacional de Cancerología. CEI/950/15N.15/03/INI) Prima presentazione: 14 ottobre 2014 Primo emendamento: 22 luglio 2016 Secondo emendamento. 25 aprile 2018