Valgansikloviirin vaikutus vakavaan IRIS-Kaposi-sarkooman kuolleisuuteen: avoin, rinnakkainen, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.

Kaposi-sarkooma (KS) on ihmisen herpes-8-sairaus, se on kuvattu sytokiinien välittämäksi angioproliferatiiviseksi sairaudeksi immuunikatoympäristössä ja joka siten liittyy HIV-infektioon. Sen kulkua on kuvattu arvaamattomaksi; se voi olla laiska tai voi olla progressiivinen ja fulminantti. Potilailla, joilla on disseminoitunut KS, voi olla laaja levinnyt ihosairaus, johon liittyy lymfaödeema ja/tai imusolmuke, maha-suolikanavan tai keuhkojen häiriö, johon yleensä liittyy alhainen CD4 T-solumäärä.

CART-hoidon aloittaneiden potilaiden korkeaa varhaiskuolleisuutta on kuvattu eri olosuhteissa, ja sen on katsottu johtuvan KS:n (IRIS-KS) kehittymisestä.

IRIS-KS:ää sairastavilla potilailla tähän asti IRIS-KS:ksi tunnustettu kliininen tapahtuma: CD4-soluihin liittyvä KS-leesion lisääntyminen, lymfaödeema tai keuhkopussin effuusio lisääntyy, eikä HIV VL:n vähintään yhden logaritmin väheneminen ilmaise täysin sitä, mikä uhkaa. potilaiden elämää. Potilaan henkeä uhkaava IRIS-KS:n kliininen kuva on äkillinen kuumeen kehittyminen ilman muita infektioita, nopea kliininen heikkeneminen, johon liittyy trombosytopenia, anemia, hyponatremia ja hypoalbuminemia sekä KS-leesion, lymfaödeema tai keuhkopussin effuusion lisääntyminen. tälle kliiniselle kuvalle olemme antaneet nimeksi Severe-Iris-KS.

AIDS-potilailla ja disseminoituneella KS:llä on riski saada vaikea immuunireaktioon KS (S-IRIS-KS) CART-hoidon aloittamisen jälkeen, ja tähän on yhdistetty korkea kuolleisuus.

Gansikloviiri ja foskarnet (viruslääkkeet) ovat aktiivisia in vitro HHV-8:aa vastaan; valgansikloviiri on gansikloviirin aihiolääke, se on suun kautta otettava formulaatio.

Ryhmämme dokumentoi retrospektiivisessä tutkimuksessa, että potilaat, joita hoidettiin gansikloviirilla sytomegaloviruksen (CMV) pääteelinsairauden hoitamiseksi pre-CART-aikakaudella, saavuttavat KS:n täydellisen remission.

Potilailla, joilla on infektioita, kuten aivokalvon tuberkuloosi, kryptokokkiaivokalvontulehdus tai CMV-peräinen korioretiniitti, on myös suurempi riski saada IRIS, ja sen seurauksena heidän kliiniset tilansa heikkenevät, mikä voi johtaa jopa kuolemaan tai peruuttamattomaan jatkoon. Näissä tapauksissa on osoitettu, että opportunistisen infektion hoidon aloittaminen viivästyttää kaksi tai neljä viikkoa CART-hoidon aloittamista; on mahdollista välttää tai vähentää näitä komplikaatioita.

Tavoite:

S-IRIS-KS:n esiintymisen ja siihen liittyvän kuolleisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on HIV ja disseminoitunut KS (keuhko- ja/tai disseminoitunut ja/tai lymfadenopaattinen ja/tai yleistynyt lymfaödeema ja/tai suoliston vaurioituminen) valgansikloviiri (gansikloviirin aihiolääke, oraalinen formulaatio) ennen CART-hoidon aloittamista verrattuna välittömän CART-hoidon tavanomaiseen hoitoon.

Hypoteesi:

AIDS-potilailla ja disseminoitunut KS-potilailla valgansikloviirin antaminen anti-HHV-8-aineena voi vähentää viruksen replikaatiota ennen CART-hoitoa ja siten vähentää S-IRIS-KS:n esiintymistiheyttä ja vaikuttaa S-IRIS- KS:stä johtuva kuolleisuus.

Metodologia:

Avoin satunnaistettu kliininen määritys. Sisältää AIDSia sairastavat ja levitettyä KS:ää sairastavat potilaat, jotka suostuvat osallistumaan ja allekirjoittavat tietoisen suostumuksen.

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaat, jotka ovat yli 18-vuotiaita, HIV+-potilaat, jotka eivät ole saaneet CART-hoitoa DKS:n kanssa, voivat ja haluavat antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.

DKS määriteltiin KS-keuhkosairauden ja/tai ≥30 KS-ihovaurion esiintymiseksi, lymfaödeeman kanssa tai ilman, ja/tai imusolmukkeiden osallistumista ja/tai GIT KS:n osallisuutta (biopsialla todistettu ainakin yhdessä paikassa).

Poissulkemiskriteerit:

Toinen samanaikainen pahanlaatuisuus, Multicentric Castleman Disease (MCD), steroidihoito kaksi kuukautta ennen seulontaa, aktiivinen HBV- tai HCV- tai CMV-pääteelinten sairaus tai vakavasti sairaat potilaat, joiden APACHE II -pistemäärä on >15.

Tutkimus käsittää kaksi tutkimusryhmää:

1. Ryhmä 1: Potilaat saavat valasikloviirihoitoa 4 viikkoa ennen CART-hoidon aloittamista ja/tai jatkavat 48 viikon ajan
2. Ryhmä 2: Potilaat aloittavat tavallisen hoidon CART:lla. Molemmat ryhmät saavat bleomysiiniä/vinkristiiniä; hoitavan lääkärin mukaan.

Satunnaistaminen Potilaat satunnaistetaan kymmenen lohkoilla; määrätty ryhmä kirjoitettuna suljetuissa kirjekuorissa: joko koeryhmään 1 (EG), joka saa valgansikloviiria 900 mg kahdesti päivässä 48 viikon ajan ja aloittaa CART viikolla 4 satunnaistamisen jälkeen.

Tai Control Group 2:lle (CG) aloittaaksesi CART välittömästi nykyisten Meksikon ohjeiden mukaisesti.

Sokeus:

Henkilöstön tai potilaiden sokeuttamisen ei katsottu olevan mahdollista; tämä on avoin tutkimus.

Näytteen koko Näytteen koko laskettiin tutkimusteholle 80 % ja alfalle 0,05. Tapahtumien määräksi kontrolliryhmässä arvioitiin 40 %, kun taas hoidetussa ryhmässä 5 %. Tuloksena saatujen potilaiden lukumäärä kussakin ryhmässä on 19 38 potilaan kokonaisotoksessa. Tämä olettaa, että hoidon vaikutus vaikuttaa S-IRIS:n esiintymiseen ja sen kuolleisuuteen.

Antiretroviraalinen järjestelmä määrätään Meksikossa voimassa olevan "The Antiretroviral Management Guide of Persons with HIV" -ohjeen kriteerien mukaisesti.

Hakijoille tehdään alustava perusteellinen kliininen arviointi, mukaan lukien työskentely muiden infektioiden diagnosoimiseksi ja muiden kasvainten sulkemiseksi pois, joihin kuuluvat: oftalmologinen arviointi, tietokonetomografia (CT) (niska, rintakehä ja vatsa), luuydinviljelmä luubiopsialla, hepatiitti B-viruksen (HBV) ja C-hepatiittiviruksen (HCV) serologia, sukupuolitautien tutkimuslaboratorion (VDRL) testi ja tarvittaessa lannepunktio neurosyfiliksen, Histoplasma virtsan antigeenin ja serologian sekä GenXpert MTB/RIF -testin sulkemiseksi pois. Ylemmän maha-suolikanavan (GIT) endoskopia ja leesioiden biopsia; kolonoskopia suoritetaan vain potilaille, joilla on ripuli tai alemman GIT-verenvuoto. Suurennetuista imusolmukkeista otetaan biopsiat ja ne käsitellään histopatologista analyysiä ja viljelyä varten. Tarvittaessa suoritetaan bronkoskopia bronkoalveolaarisella huuhtelulla (BAL) sekä rintakehän Gallium 67 Spect-CT -skannaus tai PET-FDG-skannaus.

Kriteerit Non-svere-IRIS KS:lle ja Severe-IRIS-KS:lle

Ei-vakava-IRIS-KS: si määritellään KS-leesioiden lukumäärän lisääntymisenä plus ≥1 log10 HIV-1 RNA:n VL:n laskuna tai ≥50 solua/mm3 tai ≥2-kertaiseksi lähtötilanteeseen verrattuna CD4+-solujen lisääntymisenä CART-aloituksen jälkeen.

Vaikea -IRIS-KS määritellään äkillinen kliininen heikkeneminen CART-aloituksen jälkeen sekä vähintään kaksi kliinistä ja vähintään kolme laboratoriokriteeriä.

Kliiniset kriteerit: 1) kuume (ei tunnistettua samanaikaista infektiota), 2) KS-leesioiden koon tai lukumäärän suureneminen, 3) lymfaödeeman paheneminen, 4) muuten selittämättömien keuhkojen samentumien ilmaantuminen tai lisääntyminen rintakuvissa negatiivisella gallium- Skannaus negatiivinen ja 4) pleuraeffuusion esiintyminen tai lisääntyminen.

Laboratoriokriteerit: 1) Trombosytopenia

KS-evoluution luokitus:

Täydellinen vaste (CR), kun kaikki KS-leesiot katoavat Osittainen vaste (PR), kun alkuperäisten leesioiden määrä ja/tai koko väheni >50 % ilman uusien leesioiden ilmaantumista Stabiili sairaus (SD) oli, kun sitä esiintyi vähennys

Taudin eteneminen (DP), kun KS-leesioiden lukumäärän ja koon on dokumentoitu lisääntyneen seurantajaksojen aikana Relapsi, kun uusia leesioita ilmaantui potilailla, joilla on CR tai dokumentoitu CR aiemmissa arvioinneissa.

Käynnit suoritetaan lähtötilanteessa, viikolla 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 ja 48. Jokaisella käynnillä tartuntatautiasiantuntija suorittaa kliinisen arvioinnin ja valokuvat ihovaurioista. Verinäytteet otetaan: valkosolujen määrä, täydellinen veren kemia, virtsan analyysi, CRP, D-dimeeri, HIV VL Abbott Real-timella, HHV-8, CMV ja Epstein-Barr-virus (EBV) VL ELITe MGB KIT. ELITe InGenius Software, CD4+- ja CD8+-solujen määrä ja prosenttiosuus, (virtaussytometria, Facs Canto II, Becton Dickinson) CD4/CD8-suhde ja interleukiini 6, 10 (IL-6, IL-10) plasmatasot, tuumorinekroositekijä (TNF) ) ja interferoni-gamma (IFN-ɤ) mitattiin käyttämällä sandwich-tyyppistä immunomääritystä, ELISA (Biolegend). Serologia kupan, HBV:n ja HCV:n varalta toistetaan viikolla 24 ja 48. Jos potilaalla on KS:n paheneminen sovitun käynnin ulkopuolella, heidät arvioidaan uudelleen laboratoriotutkimuksilla ja tutkimuskuvilla.

Pätevä flebotomisti ottaa verinäytteitä.

Ensisijainen tulos:

Kaikista syistä johtuva kuolleisuus seurannan lopussa, 48 viikkoa, mukautettuna ainakin iän, sukupuolen, CD4:n ja HV8-viruskuorman mukaan, ensisijaisesti Cox-regression avulla tehdyllä eloonjäämisanalyysillä, mutta myös logistisella regressiomallilla.

Toissijaiset tulokset:

SIRI-tapahtumien kokonaismäärä (S-IRIS-KS ja Non-S-IRIS-KS) hoidetussa ja kontrolliryhmässä. Tämä tehdään Poissonin mallianalyysillä, joka on säädetty iän, sukupuolen, samanaikaisten infektioiden, perustason: CD4:n ja HV8:n, C-reaktiivisen proteiinin, HIV VL:n, IL6:n, IL10:n, TNF:n ja IFN:n viruskuorman mukaan. Vertailemme keuhko-KS-potilaiden kuolleisuutta ryhmien välillä.

Valppaus haittatapahtumien varalta:

Haittatapahtumat hoidetussa ja kontrolliryhmässä.

Tilastollinen analyysi:

Ensisijainen analyysi on tarkoitus hoitaa, mutta toissijaisena analyysinä tehdään myös protokollan mukainen analyysi kuolleisuuden ja vakavan IRIS:n osalta. KS..

Eettiset ongelmat:

IRB-lomake Intsituto Nacional de Cancerología tarkasteli ja hyväksyi pöytäkirjan ja tietoisen suostumuksen. CEI/950/15No.15/03/INI) Ensimmäinen toimitus: 14. lokakuuta 2014 Ensimmäinen muutos: 22. heinäkuuta 2016 Toinen muutos. 25 huhtikuuta 2018