Impact du valganciclovir sur la mortalité due au sarcome IRIS-Kaposi sévère : un essai contrôlé randomisé, parallèle et ouvert.

Le sarcome de Kaposi (SK) est une maladie de l'herpès-8 humain, il a été décrit comme une maladie angioproliférative médiée par les cytokines dans un environnement d'immunodéficience et donc associée à l'infection par le VIH. Son cours a été décrit comme imprévisible; elle peut être indolente ou progressive avec une évolution fulminante. Les patients atteints de SK disséminé peuvent avoir une maladie cutanée disséminée étendue avec un lymphœdème et/ou une atteinte ganglionnaire, gastro-intestinale ou pulmonaire, généralement associée à un faible nombre de lymphocytes T CD4 (

Une mortalité précoce élevée chez les patients commençant le cART a été décrite dans différents contextes, et elle a été attribuée au développement du syndrome de reconstitution immunitaire SK (IRIS-KS).

Chez les patients développant un IRIS-KS, l'événement clinique jusqu'à présent reconnu comme IRIS-KS : l'augmentation de la lésion du SK, le lymphœdème ou l'épanchement pleural qui est associé à l'augmentation des cellules CD4 et la diminution d'au moins un log de la CV du VIH n'expriment pas pleinement ce qui menace la vie des malades. Le tableau clinique de l'IRIS-SK qui menace la vie du patient est le développement brutal d'une fièvre sans autre infection reconnue, une détérioration clinique rapide avec thrombocytopénie, anémie, hyponatrémie et hypoalbuminémie ainsi qu'une augmentation des lésions de SK, du lymphœdème ou de l'épanchement pleural, ce tableau clinique, nous l'avons nommé Severe-Iris-KS.

Les patients atteints de SIDA et de SK disséminé sont à risque de développer un syndrome de reconstitution immunitaire sévère SK (S-IRIS-KS) après l'initiation du cART et cela a été associé à une mortalité élevée.

Le Ganciclovir et le Foscarnet (antiviraux) sont actifs in vitro contre le HHV-8 ; le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, c'est une formulation orale.

Notre groupe a documenté, dans une étude rétrospective, que les patients traités par ganciclovir pour la prise en charge de la maladie des organes terminaux à cytomégalovirus (CMV) à l'ère pré-cART obtiennent une rémission complète du SK.

Les patients atteints d'infections telles que la tuberculose méningée, la méningite cryptococcique ou la choriorétinite liée au CMV sont également plus à risque de développer un IRIS et, par conséquent, de détériorer leur état clinique pouvant même entraîner la mort ou des séquelles irréversibles. Dans ces cas, il a été démontré que le début du traitement de l'infection opportuniste et retarde de deux à quatre semaines l'initiation du cART ; est possible d'éviter ou de diminuer ces complications.

Objectif:

Évaluer la survenue du S-IRIS-KS et sa mortalité attribuable chez les patients atteints du VIH et du SK disséminé (pulmonaire et/ou disséminé et/ou lymphadénopathique et/ou lymphœdème généralisé et/ou atteinte du tractus intestinal) avec l'utilisation de valganciclovir (promédicament du ganciclovir, formulation orale) avant l'initiation du cART par rapport à la prise en charge standard de l'initiation immédiate du cART.

Hypothèse:

Chez les patients atteints de SIDA et de SK disséminé, l'administration de valganciclovir en tant qu'agent anti-HHV-8 peut diminuer la réplication virale avant l'administration de cART, et ainsi diminuer la fréquence du S-IRIS-KS et exercera un impact sur la diminution du S-IRIS- Mortalité attribuable au SK.

Méthodologie:

Essai clinique randomisé ouvert. Inclut les patients atteints du SIDA et du SK disséminé qui acceptent de participer et signent un consentement éclairé.

Critère d'intégration:

Patients > 18 ans, séropositifs naïfs de cART avec DKS, capables et désireux de fournir un consentement éclairé écrit.

Le DKS était défini comme la présence d'une maladie pulmonaire SK et/ou de ≥ 30 lésions cutanées SK, avec ou sans lymphœdème, et/ou atteinte des ganglions lymphatiques et/ou atteinte du SK GIT (prouvée par biopsie au moins sur un site).

Critère d'exclusion:

Une autre affection maligne concomitante, la maladie multicentrique de Castleman (MCD), un traitement aux stéroïdes deux mois avant le dépistage, une maladie active des organes cibles du VHB, du VHC ou du CMV, ou des patients gravement malades avec un score APACHE II > 15.

L'étude comprendra deux groupes d'étude :

1. Groupe 1 : les patients recevront un traitement par valanciclovir pendant 4 semaines avant le début du cART et/ou le poursuivront pendant 48 semaines
2. Groupe 2 : Les patients initieront un traitement standard avec cART. Les deux groupes reçoivent de la bléomycine/vincristine ; selon médecin traitant.

Randomisation Les patients seront randomisés par blocs de dix ; le groupe assigné écrit dans des enveloppes fermées : soit au groupe expérimental 1 (EG) pour recevoir du valganciclovir 900 mg deux fois par jour pendant 48 semaines et initier un cART à la semaine 4 après la randomisation.

Ou au groupe de contrôle 2 (CG) pour commencer le cART immédiatement selon les directives mexicaines en vigueur.

Aveuglant:

Aucune mise en aveugle n'a été considérée comme faisable pour le personnel ou les patients ; il s'agit d'une étude ouverte.

Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon a été calculée pour une puissance d'étude de 80 % et un alpha de 0,05. Le taux d'événements dans le groupe témoin a été estimé à 40 %, tandis que celui dans le groupe traité a été estimé à 5 %. Le nombre de patients résultants dans chaque groupe est de 19 pour un échantillon total de 38 patients. Cela suppose un impact significatif de l'impact du traitement sur la survenue de S-IRIS et sa mortalité.

Le schéma antirétroviral sera attribué selon les critères du "Guide de gestion antirétrovirale des personnes vivant avec le VIH" en vigueur au Mexique.

Les candidats auront une première évaluation clinique approfondie comprenant un bilan pour diagnostiquer les co-infections et exclure d'autres néoplasmes comprenant : une évaluation ophtalmologique, une tomodensitométrie (TDM) (cou, thorax et abdomen), une culture de moelle osseuse avec biopsie osseuse, une hépatite Sérologie du virus B (VHB) et du virus de l'hépatite C (VHC), test du laboratoire de recherche sur les maladies vénériennes (VDRL) et, si indiqué, ponction lombaire pour exclure la neurosyphilis, antigène urinaire et sérologie d'Histoplasma, et test GenXpert MTB/RIF. Endoscopie du tractus gastro-intestinal supérieur (GIT) avec biopsie des lésions ; la coloscopie ne sera effectuée que sur les patients souffrant de diarrhée ou d'hémorragie gastro-intestinale inférieure. Des biopsies de ganglions lymphatiques hypertrophiés seront obtenues et traitées pour analyse histopathologique et culture. Si indiqué, une bronchoscopie avec lavage broncho-alvéolaire (BAL) sera réalisée ainsi qu'un thoracique Gallium 67 Spect-CT Scan ou PET-FDG scans.

Critères pour le SK à IRIS non sévère et le SK à IRIS sévère

IRIS-SK non sévère : si défini comme une augmentation du nombre de lésions de SK plus ≥ un log10 de diminution de la CV de l'ARN du VIH-1 ou ≥ 50 cellules/mm3 ou ≥ 2 fois l'augmentation initiale des cellules CD4+ après l'initiation du cART.

Le SK-IRIS sévère est défini comme une détérioration clinique brutale après l'initiation du TARc accompagnée de la présence d'au moins deux critères cliniques et d'au moins trois critères de laboratoire.

Critères cliniques : 1) fièvre (pas d'infection concomitante identifiée), 2) augmentation de la taille ou du nombre de lésions de SK, 3) exacerbation d'un lymphœdème, 4) apparition ou augmentation d'opacités pulmonaires autrement inexpliquées sur les images thoraciques avec un Gallium- Scan négatif et 4) apparition ou augmentation d'un épanchement pleural.

Critères de laboratoire : 1) Thrombocytopénie

Classification de l'évolution du SK :

Réponse complète (RC) lorsque toutes les lésions du SK disparaissent Réponse partielle (RP) lorsqu'il y a eu une diminution > 50 % du nombre et/ou de la taille des lésions d'origine sans apparition de nouvelles lésions Maladie stable (SD) lorsqu'il y a eu une réduction de

Progression de la maladie (DP) lorsqu'une augmentation documentée du nombre et de la taille des lésions du SK pendant les périodes de suivi Rechute lorsque de nouvelles lésions sont apparues chez les patients atteints de RC ou de RC documentée lors d'évaluations précédentes.

Les visites seront effectuées au départ, semaine 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 et 48. À chaque visite, un spécialiste des maladies infectieuses effectuera une évaluation clinique et des photos des lésions cutanées seront photographiées. Des échantillons de sang seront obtenus pour : nombre de globules blancs, chimie sanguine complète, analyse d'urine, CRP, D-Dimer, HIV VL avec Abbott Real-time, HHV-8, CMV et Epstein-Barr Virus (EBV) VL ELITe MGB KIT par Logiciel ELITe InGenius, nombre et pourcentage de cellules CD4+ et CD8+, (cytométrie en flux, Facs Canto II, Becton Dickinson) rapport CD4/CD8 et taux plasmatiques d'interleukine 6, 10 (IL-6, IL-10), facteur de nécrose tumorale (TNF ) et l'interféron-gamma (IFN-ɤ) ont été mesurés à l'aide d'un test immunologique de type sandwich, ELISA (Biolegend). La sérologie pour la syphilis, le VHB et le VHC sera répétée aux semaines 24 et 48. Si les patients ont eu une exacerbation du SK en dehors de la visite prévue, ils seront réévalués avec des tests de laboratoire et des images d'étude.

Un phlébotomiste qualifié effectuera un prélèvement sanguin.

Résultat primaire:

Mortalité toutes causes en fin de suivi, 48 semaines, ajustée au minimum sur l'âge, le sexe, les CD4 et la charge virale du HV8, principalement avec une analyse de survie par une régression de Cox, mais aussi avec un modèle de régression logistique.

Résultats secondaires :

Nombre total d'événements SIRI (S-IRIS-KS et Non-S-IRIS-KS) dans le groupe traité et le groupe témoin. Cela va être fait par une analyse de modèles de Poisson ajustée selon l'âge, le sexe, les co-infections, la basleine : CD4 et la charge virale de HV8, de protéine C réactive, de VL du VIH, d'IL6, d'IL10, de TNF et d'IFN. Nous comparerons la mortalité chez les patients atteints de SK pulmonaire entre les groupes.

Vigilance des événements indésirables :

Événements indésirables dans le groupe traité et le groupe témoin.

Analyses statistiques:

L'analyse primaire sera en intention de traiter, mais en tant qu'analyse secondaire, une analyse selon le protocole sera également effectuée pour la mortalité et l'IRIS sévère. KS..

Questions éthiques:

Le protocole et le consentement éclairé ont été examinés et acceptés par l'IRB de l'Intsituto Nacional de Cancerología. CEI/950/15N°15/03/INI) Première soumission : 14 octobre 2014 Premier amendement : 22 juillet 2016 Deuxième amendement. 25 avril 2018