Impacto do valganciclovir na mortalidade grave por IRIS-Kaposi Sarcoma: um estudo aberto, paralelo, randomizado e controlado.

O sarcoma de Kaposi (KS) é uma doença Herpes-8 Humana, tem sido descrita como uma doença angioproliferativa mediada por citocinas em um ambiente de imunodeficiência e, portanto, associada à infecção pelo HIV. Seu curso foi descrito como imprevisível; pode ser indolente ou pode ser progressiva com um curso fulminante. Pacientes com SK disseminado podem ter uma extensa doença cutânea disseminada com linfedema e/ou envolvimento linfonodal, gastrointestinal ou pulmonar, geralmente associada a baixas contagens de células T CD4.

A alta mortalidade precoce em pacientes iniciando a TARVc foi descrita em diferentes contextos e atribuída ao desenvolvimento da Síndrome de Reconstituição Imune KS (IRIS-KS).

Em pacientes que desenvolvem IRIS-KS o evento clínico até agora reconhecido como IRIS-KS: aumento da lesão KS, linfedema ou derrame pleural que está associado com aumento de células CD4 e diminuição de pelo menos um log de HIV VL não expressa totalmente o que ameaça vida dos pacientes. O quadro clínico de IRIS-KS que ameaça a vida do paciente é o desenvolvimento abrupto de febre sem outra infecção reconhecida, rápida deterioração clínica com trombocitopenia, anemia, hiponatremia e hipoalbuminemia juntamente com aumento da lesão de KS, linfedema ou derrame pleural, a este quadro clínico denominamos Severe-Iris-KS.

Pacientes com AIDS e KS disseminado correm o risco de desenvolver Síndrome de Reconstituição Imunológica grave KS (S-IRIS-KS) após o início do cART e isso tem sido associado a alta mortalidade.

Ganciclovir e Foscarnet (antivirais) são ativos in vitro contra o HHV-8; valganciclovir é um pró-fármaco de ganciclovir, é uma formulação oral.

Nosso grupo documentou, em um estudo retrospectivo, que os pacientes que foram tratados com ganciclovir para o tratamento da doença do órgão-alvo por citomegalovírus (CMV) na era pré-cART atingiram a remissão completa do SK.

Pacientes com infecções como tuberculose meníngea, meningite criptocócica ou coriorretinite relacionada ao CMV também apresentam maior risco de desenvolver SIRI e, como consequência, pioram suas condições clínicas que podem levar até à morte ou sequelas irreversíveis. Nesses casos, foi demonstrado que iniciar o tratamento para a infecção oportunista e atrasa duas ou quatro semanas no início da TARVc; possível evitar ou diminuir essas complicações.

Objetivo:

Avaliar a ocorrência de S-IRIS-KS e sua mortalidade atribuível em pacientes com HIV e SK disseminado (pulmonar e/ou disseminado e/ou linfadenopático e/ou linfedema generalizado e/ou comprometimento do trato intestinal) com o uso de valganciclovir (pró-fármaco de ganciclovir, formulação oral) antes do início da cART em comparação com o tratamento padrão de início imediato da cART.

Hipótese:

Em pacientes com AIDS e KS disseminado, a administração de valganciclovir como um agente anti-HHV-8 pode diminuir a replicação viral antes da administração de cART e, assim, diminuir a frequência de S-IRIS-KS e exercerá um impacto na diminuição de S-IRIS- Mortalidade atribuível ao SK.

Metodologia:

Ensaio clínico randomizado aberto. Incluirá pacientes com AIDS e SK disseminado que aceitarem participar e assinar o consentimento informado.

Critério de inclusão:

Pacientes >18 anos de idade, HIV+ virgens de cART com DKS, capazes e dispostos a fornecer consentimento informado por escrito.

A DKS foi definida como a presença de doença pulmonar de KS e/ou ≥30 lesões cutâneas de KS, com ou sem linfedema e/ou envolvimento de linfonodos e/ou envolvimento de GIT KS (comprovada por biópsia em pelo menos um local).

Critério de exclusão:

Outra malignidade concomitante, Doença Multicêntrica de Castleman (MCD), tratamento com esteroides dois meses antes da triagem, HBV ou HCV ou doença de órgão-alvo por CMV ou pacientes gravemente enfermos com escore APACHE II >15.

O estudo será composto por dois grupos de estudo:

1. Grupo 1: Os pacientes receberão tratamento com valanciclovir durante 4 semanas antes do início da TARVc e/ou continuarão por 48 semanas
2. Grupo 2: Os pacientes iniciarão o tratamento padrão com cART. Ambos os grupos receberam bleomicina/vincristina; segundo médico assistente.

Randomização Os pacientes serão randomizados em blocos de dez; o grupo designado escrito em envelopes fechados: para o Grupo Experimental 1 (EG) para receber valganciclovir 900 mg duas vezes ao dia por 48 semanas e iniciar cART na semana 4 após a randomização.

Ou para o Grupo de Controle 2 (GC) para iniciar cART imediatamente de acordo com as diretrizes mexicanas atuais.

Cegueira:

Nenhum cegamento foi considerado viável para funcionários ou pacientes; este é um estudo de rótulo aberto.

Tamanho da amostra O tamanho da amostra foi calculado para um poder de estudo de 80% e um alfa de 0,05. A taxa de eventos no grupo controle foi estimada em 40%, enquanto no grupo tratado foi considerada 5%. O número de pacientes resultantes em cada grupo é 19 para uma amostra total de 38 pacientes. Isso pressupõe um impacto significativo do impacto do tratamento na ocorrência de S-IRIS e sua mortalidade.

O esquema antirretroviral será atribuído de acordo com os critérios do "Guia de Manejo Antirretroviral de Pessoas com HIV" vigente no México.

Os candidatos terão uma avaliação clínica inicial completa, incluindo uma investigação para diagnosticar coinfecções e descartar outras neoplasias que compreendem: avaliação oftalmológica, tomografia computadorizada (TC) (pescoço, tórax e abdômen), cultura de medula óssea com biópsia óssea, Hepatite Sorologia para vírus B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV), teste laboratorial de pesquisa de doenças venéreas (VDRL) e, se indicado, punção lombar para descartar neurossífilis, sorologia e antígeno urinário de Histoplasma e teste GenXpert MTB/RIF. Endoscopia do trato gastrointestinal superior (TGI) com biópsia das lesões; a colonoscopia será realizada apenas em pacientes com diarreia ou sangramento do trato digestivo inferior. Biópsias de linfonodos aumentados serão obtidas e processadas para análise histopatológica e cultura. Se indicado, a broncoscopia com lavagem broncoalveolar (BAL) será realizada, bem como uma varredura torácica de Gallium 67 Spect-CT ou PET-FDG.

Critérios para IRIS-KS não grave e IRIS-KS grave

IRIS-KS não grave: si definido como um aumento no número de lesões de KS mais ≥um log10 de diminuição de VL do RNA do HIV-1 ou ≥50 células/mm3 ou ≥2 vezes do aumento basal de células CD4+ após o início da cART.

Grave -IRIS-KS é definido como uma deterioração clínica abrupta após o início da cART juntamente com a presença de pelo menos dois critérios clínicos e pelo menos três critérios laboratoriais.

Critérios clínicos: 1) Febre (sem infecção concomitante identificada), 2) aumento no tamanho ou número de lesões de KS, 3) exacerbação do linfedema, 4) aparecimento ou aumento de opacidades pulmonares inexplicadas nas imagens do tórax com gálio negativo Scan negativo e 4) aparecimento ou aumento de derrame pleural.

Critérios laboratoriais: 1) Trombocitopenia

Classificação da evolução do SK:

Resposta Completa (CR) quando todas as lesões do SK desaparecem Resposta Parcial (RP) quando há diminuição >50% no número e/ou tamanho das lesões originais sem surgimento de novas lesões Doença Estável (SD) quando há uma redução de

Progressão da Doença (DP) quando é documentado aumento do número e tamanho das lesões do SK durante os períodos de acompanhamento Recidiva quando novas lesões aparecem em pacientes com RC ou RC documentada em avaliações anteriores.

As visitas serão realizadas na linha de base, semana 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 e 48. A cada visita, um infectologista fará uma avaliação clínica e tirará fotos das lesões de pele. Amostras de sangue serão obtidas para: contagem de leucócitos, química completa do sangue, análise de urina, PCR, D-dímero, HIV VL com Abbott Real-time, HHV-8, CMV e vírus Epstein-Barr (EBV) VL ELITe MGB KIT por Software ELITe InGenius, contagem e porcentagem de células CD4+ e CD8+, (citometria de fluxo, Facs Canto II, Becton Dickinson) relação CD4/CD8 e níveis plasmáticos de interleucina 6, 10 (IL-6, IL-10), fator de necrose tumoral (TNF ) e interferon-gama (IFN-ɤ) foram medidos usando um imunoensaio do tipo sanduíche, ELISA (Biolegend). A sorologia para sífilis, HBV e HCV será repetida na semana 24 e 48. Caso os pacientes apresentem exacerbação do SK fora da consulta agendada, serão reavaliados com exames laboratoriais e exames de imagem.

Um flebotomista qualificado realizará a coleta de sangue.

Resultado primário:

Mortalidade por todas as causas no final do acompanhamento, 48 semanas, ajustada pelo menos por idade, sexo, CD4 e carga viral do HV8, principalmente com análise de sobrevida por regressão de Cox, mas também com modelo de regressão logística.

Resultados secundários:

Número total de eventos SIRI (S-IRIS-KS e não-S-IRIS-KS) no grupo tratado e controle. Isso será feito por uma análise de modelos de Poisson ajustados por idade, sexo, coinfecções, basleine: CD4 e carga viral de HV8, proteína C reativa, HIV VL, IL6, IL10, TNF e IFN. Compararemos a mortalidade em pacientes com SK pulmonar entre os grupos.

Vigilância de eventos adversos:

Eventos adversos no grupo tratado e controle.

Análise estatística:

A análise primária será como intenção de tratar, mas como uma análise secundária também conforme análise de protocolo será realizada para mortalidade e Severe-IRIS. KS..

Problemas éticos:

O protocolo e o consentimento informado foram revisados ​​e aceitos pelo formulário do IRB Intsituto Nacional de Cancerología. CEI/950/15No.15/03/INI) Primeira submissão: 14 de outubro de 2014 Primeira alteração: 22 de julho de 2016 Segunda alteração. 25 de abril de 2018