Impact van valganciclovir op ernstige IRIS-Kaposi-sarcoommortaliteit: een open-label, parallelle, gerandomiseerde gecontroleerde studie.

Kaposi-sarcoom (KS) is een menselijke herpes-8-ziekte, het is beschreven als een angioproliferatieve ziekte die wordt gemedieerd door cytokines in een omgeving van immunodeficiëntie en dus geassocieerd met HIV-infectie. De loop ervan is beschreven als onvoorspelbaar; het kan indolent zijn of kan progressief zijn met een snelle loop. Patiënten met gedissemineerde KS kunnen een uitgebreide gedissemineerde huidaandoening hebben met lymfoedeem en/of lymfeklieren, gastro-intestinale of pulmonale betrokkenheid, meestal geassocieerd met een laag aantal CD4 T-cellen (

Een hoge vroege mortaliteit bij patiënten die met cART beginnen, is in verschillende settings beschreven en wordt toegeschreven aan de ontwikkeling van Immune Reconstitutie Syndroom KS (IRIS-KS).

Bij patiënten die IRIS-KS ontwikkelen, is het klinische voorval dat tot nu toe werd herkend als IRIS-KS: toename van KS-laesie, lymfoedeem of pleurale effusie die geassocieerd is met CD4-cellen toename en afname van ten minste één log van HIV VL drukt niet volledig uit wat er dreigt patiënten leven. Het klinische beeld van IRIS-KS dat het leven van de patiënt bedreigt, is de abrupte ontwikkeling van koorts zonder dat een andere infectie wordt herkend, snelle klinische verslechtering met trombocytopenie, anemie, hyponatriëmie en hypoalbuminemie samen met een toename van KS-laesie, lymfoedeem of pleurale effusie, dit ziektebeeld hebben we Severe-Iris-KS genoemd.

Patiënten met AIDS en gedissemineerde KS lopen het risico om ernstig Immune Reconstitutie Syndroom KS (S-IRIS-KS) te ontwikkelen na de start van cART en dit is in verband gebracht met hoge mortaliteit.

Ganciclovir en Foscarnet (antivirale middelen) zijn in vitro actief tegen HHV-8; valganciclovir is een prodrug van ganciclovir, het is een orale formulering.

Onze groep documenteerde in een retrospectief onderzoek dat patiënten die in het pre-cART-tijdperk werden behandeld met ganciclovir voor de behandeling van eindorgaanziekte van het cytomegalovirus (CMV) volledige remissie van KS bereikten.

Patiënten met infecties zoals meningeale tuberculose, cryptokokkenmeningitis of CMV-gerelateerde chorioretinitis lopen ook een groter risico om IRIS te ontwikkelen en als gevolg daarvan hun klinische toestand te verslechteren, wat zelfs kan leiden tot de dood of een onomkeerbaar gevolg. In deze gevallen is aangetoond dat het starten van de behandeling voor de opportunistische infectie en het starten van cART met twee of vier weken vertraagt; is het mogelijk om deze complicaties te vermijden of te verminderen.

Doelstelling:

Evaluatie van het optreden van S-IRIS-KS en de daaraan toe te schrijven mortaliteit bij patiënten met HIV en gedissemineerde KS (pulmonaal en/of gedissemineerd en/of lymfadenopathisch en/of gegeneraliseerd lymfoedeem en/of darmkanaalcompromis) met behulp van valganciclovir (ganciclovir-prodrug, orale formulering) voorafgaand aan de start van cART in vergelijking met de standaardbehandeling van onmiddellijke cART-start.

Hypothese:

Bij patiënten met AIDS en gedissemineerde KS kan de toediening van valganciclovir als een anti-HHV-8-middel de virale replicatie voorafgaand aan toediening van cART verminderen, en zo de frequentie van S-IRIS-KS verlagen en een impact hebben op de afname van S-IRIS-KS. KS toerekenbare sterfte.

Methodologie:

Open gerandomiseerde klinische test. Omvat patiënten met AIDS en verspreide KS die accepteren om deel te nemen en geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Inclusiecriteria:

Patiënten >18 jaar oud, HIV+-naïef voor cART met DKS, in staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

DKS werd gedefinieerd als de aanwezigheid van KS-longziekte en/of ≥30 KS-huidlaesies, met of zonder lymfoedeem, en/of betrokkenheid van lymfeklieren en/of GIT KS-betrokkenheid (biopsie bewezen op ten minste één plaats).

Uitsluitingscriteria:

Een andere bijkomende maligniteit, multicentrische ziekte van Castleman (MCD), behandeling met steroïden twee maanden voorafgaand aan screening, actieve HBV- of HCV- of CMV-eindorgaanziekte, of ernstig zieke patiënten met een APACHE II-score >15.

Het onderzoek zal bestaan ​​uit twee studiegroepen:

1. Groep 1: Patiënten krijgen een behandeling met valanciclovir gedurende 4 weken voorafgaand aan de start van cART en/of gaan door gedurende 48 weken
2. Groep 2: Patiënten starten standaardbehandeling met cART. Beide groepen krijgen bleomycine/vincristine; volgens behandelend arts.

Randomisatie Patiënten worden gerandomiseerd in blokken van tien; de toegewezen groep geschreven in gesloten enveloppen: ofwel aan Experimentele Groep 1 (EG) om valganciclovir 900 mg tweemaal daags gedurende 48 weken te krijgen en cART te starten in week 4 na randomisatie.

Of naar de controlegroep 2(CG) om direct te starten met cART volgens de huidige Mexicaanse richtlijnen.

verblindend:

Blindering werd niet haalbaar geacht voor personeel of patiënten; dit is een open-label studie.

Steekproefomvang De steekproefomvang is berekend voor een studievermogen van 80% en een alfa van 0,05. Het percentage incidenten in de controlegroep werd geschat op 40%, terwijl dat in de behandelde groep werd beschouwd als 5%. Het aantal resulterende patiënten in elke groep is 19 voor een totale steekproef van 38 patiënten. Dit veronderstelt een significante impact van de behandeling op het optreden van S-IRIS en de mortaliteit ervan.

Het antiretrovirale schema zal worden toegewezen volgens de criteria van de "The Antiretroviral Management Guide of Persons with HIV" die van kracht is in Mexico.

Kandidaten zullen een eerste grondige klinische evaluatie ondergaan, inclusief een opwerking om co-infecties te diagnosticeren en andere neoplasmata uit te sluiten, waaronder: oftalmologische evaluatie, computertomografie (CT) -scan (nek, thorax en buik), beenmergkweek met botbiopsie, hepatitis B Virus (HBV) en Hepatitis C Virus (HCV) serologie, venerische ziekte onderzoekslaboratorium (VDRL) test en indien geïndiceerd lumbaalpunctie om neurosyfilis, Histoplasma urinair antigeen en serologie uit te sluiten, en GenXpert MTB/RIF test. Endoscopie van het bovenste maagdarmkanaal (GIT) met biopsie van laesies; colonoscopie zal alleen worden uitgevoerd bij patiënten met diarree of lagere GIT-bloedingen. Biopsieën van vergrote lymfeklieren zullen worden verkregen en verwerkt voor histopathologische analyse en kweek. Indien geïndiceerd, wordt bronchoscopie met bronchoalveolaire lavage (BAL) uitgevoerd, evenals een thoracale Gallium 67 Spect-CT-scan of PET-FDG-scans.

Criteria voor niet-ernstige-IRIS-KS en ernstige-IRIS-KS

Niet-ernstig-IRIS-KS: si gedefinieerd als een toename van het aantal KS-laesies plus ≥ één log10 HIV-1 RNA VL-afname of ≥ 50 cellen/mm3 of ≥ 2-voudig vanaf baseline CD4+-cellen toename na start van cART.

Ernstig -IRIS-KS wordt gedefinieerd als een abrupte klinische verslechtering na start van cART naast de aanwezigheid van ten minste twee klinische en ten minste drie laboratoriumcriteria.

Klinische criteria: 1) Koorts (geen geïdentificeerde gelijktijdige infectie), 2) toename van de grootte of het aantal KS-laesies, 3) exacerbatie van lymfoedeem, 4) verschijning of toename van anderszins onverklaarbare longtroebelingen op de borstbeelden met een negatieve gallium- Scan negatief en 4) verschijning of toename van pleurale effusie.

Laboratoriumcriteria: 1) Trombocytopenie

Classificatie van KS evolutie:

Volledige respons (CR) wanneer alle KS-laesies verdwijnen Gedeeltelijke respons (PR) wanneer er een vermindering van >50% is in aantal en/of grootte van de oorspronkelijke laesies zonder dat er nieuwe laesies verschijnen Stabiele ziekte (SD) is wanneer er een vermindering van

Ziekteprogressie (DP) wanneer een toename wordt gedocumenteerd van het aantal en de grootte van de KS-laesies tijdens follow-up-periodes Terugval wanneer nieuwe laesies verschijnen bij patiënten met CR of gedocumenteerde CR in eerdere evaluaties.

Bezoeken zullen worden uitgevoerd bij baseline, week 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 en 48. Bij elk bezoek zal een specialist in infectieziekten een klinische evaluatie uitvoeren en foto's van huidlaesies maken. Bloedmonsters worden verkregen voor: WBC-telling, volledige bloedchemie, urine-analyse, CRP, D-Dimer, HIV VL met Abbott Real-time, HHV-8, CMV en Epstein-Barr Virus (EBV) VL ELITE MGB KIT door ELITE InGenius-software, aantal en percentage CD4+- en CD8+-cellen (flowcytometrie, Facs Canto II, Becton Dickinson) CD4/CD8-ratio en plasmaspiegels van interleukine 6, 10 (IL-6, IL-10), tumornecrosefactor (TNF ) en interferon-gamma (IFN-ɤ) werden gemeten met behulp van een sandwich-type immunoassay, ELISA (Bilegend). Serologie voor syfilis, HBV en HCV wordt herhaald in week 24 en 48. Als patiënten een exacerbatie van KS hadden buiten het geplande bezoek, zullen ze opnieuw worden beoordeeld met laboratoriumtests en onderzoeksbeelden.

Een gekwalificeerde aderlating voert bloedafnames uit.

Primaire uitkomst:

Sterfte door alle oorzaken aan het einde van de follow-up, 48 weken, minimaal gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, CD4 en virale belasting van HV8, voornamelijk met een overlevingsanalyse door middel van een Cox-regressie, maar ook met een logistisch regressiemodel.

Secundaire uitkomsten:

Totaal aantal SIRI-gebeurtenissen (S-IRIS-KS en niet-S-IRIS-KS) in behandelde en controlegroep. Dit wordt gedaan door een analyse van Poisson-modellen aangepast op leeftijd, geslacht, co-infecties, basleine: CD4 en virale belasting van HV8, C-reactief proteïne, HIV VL, IL6, IL10, TNF en IFN. We zullen de mortaliteit bij patiënten met pulmonale KS tussen groepen vergelijken.

Waakzaamheid bij bijwerkingen:

Bijwerkingen in behandelde en controlegroep.

Statistische analyse:

De primaire analyse zal zijn als intention-to-treat, maar als secundaire analyse zal ook volgens het protocol een analyse worden uitgevoerd voor mortaliteit en Severe-IRIS. KS..

Ethische problemen:

Protocol en geïnformeerde toestemming werden beoordeeld en geaccepteerd door IRB-formulier Intsituto Nacional de Cancerología. CEI/950/15Nr.15/03/INI) Eerste indiening: 14 oktober 2014 Eerste wijziging: 22 juli 2016 Tweede wijziging. 25 april 2018