Impacto de valganciclovir en la mortalidad grave por sarcoma de Kaposi-IRIS: un ensayo controlado aleatorizado, paralelo y abierto.

El sarcoma de Kaposi (SK) es una enfermedad del Herpes-8 Humano, ha sido descrita como una enfermedad angioproliferativa mediada por citoquinas en un ambiente de inmunodeficiencia y por lo tanto asociada a la infección por VIH. Su curso ha sido descrito como impredecible; puede ser indolente o puede ser progresiva con un curso fulminante. Los pacientes con SK diseminado pueden tener una enfermedad cutánea diseminada extensa con linfedema y/o afectación pulmonar, gastrointestinal o de los ganglios linfáticos, generalmente asociada con recuentos bajos de células T CD4.

Se ha descrito una alta mortalidad precoz en pacientes que inician TARc en diferentes contextos, y se ha atribuido al desarrollo del Síndrome de Reconstitución Inmune KS (IRIS-KS).

En pacientes que desarrollan IRIS-KS, el evento clínico hasta ahora reconocido como IRIS-KS: aumento de la lesión de SK, linfedema o derrame pleural asociado con aumento de células CD4 y la disminución de al menos un logaritmo de CV del VIH no expresa completamente lo que amenaza vida de los pacientes. El cuadro clínico de IRIS-KS que amenaza la vida del paciente es el desarrollo abrupto de fiebre sin que se reconozca otra infección, rápido deterioro clínico con trombocitopenia, anemia, hiponatremia e hipoalbuminemia junto con un aumento de la lesión de SK, linfedema o derrame pleural, a este cuadro clínico lo hemos denominado Severo-Iris-KS.

Los pacientes con SIDA y KS diseminado corren el riesgo de desarrollar el Síndrome de Reconstitución Inmune KS (S-IRIS-KS) severo después del inicio de cART y esto se ha asociado con una alta mortalidad.

Ganciclovir y Foscarnet (antivirales) son activos in vitro contra HHV-8; valganciclovir es un profármaco de ganciclovir, es una formulación oral.

Nuestro grupo documentó, en un estudio retrospectivo, que los pacientes que fueron tratados con ganciclovir para el tratamiento de la enfermedad del órgano terminal por citomegalovirus (CMV) en la era anterior al TARc lograron la remisión completa del KS.

Los pacientes con infecciones como tuberculosis meníngea, meningitis criptocócica o coriorretinitis por CMV, también tienen mayor riesgo de desarrollar SIRI, y como consecuencia de ello, deteriorar sus condiciones clínicas pudiendo llegar incluso a la muerte o secuelas irreversibles. En estos casos, se ha demostrado que iniciar el tratamiento de la infección oportunista y retrasar dos o cuatro semanas el inicio del TARc; es posible evitar o disminuir estas complicaciones.

Objetivo:

Evaluar la ocurrencia de S-IRIS-KS y su mortalidad atribuible en pacientes con VIH y SK diseminado (pulmonar y/o diseminado, y/o linfadenopático, y/o linfedema generalizado, y/o compromiso del tracto intestinal) con el uso de valganciclovir (profármaco de ganciclovir, formulación oral) antes del inicio del TARc en comparación con el tratamiento estándar del inicio inmediato del TARc.

Hipótesis:

En pacientes con SIDA y SK diseminado, la administración de valganciclovir como agente anti-HHV-8 puede disminuir la replicación viral antes de la administración de cART y, por lo tanto, disminuir la frecuencia de S-IRIS-KS y ejercerá un impacto en la disminución de S-IRIS- Mortalidad atribuible al SK.

Metodología:

Ensayo clínico aleatorizado abierto. Se incluirán pacientes con sida y SK diseminado que acepten participar y firmen el consentimiento informado.

Criterios de inclusión:

Pacientes mayores de 18 años, VIH+ sin tratamiento previo con cART con DKS, capaces y dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito.

DKS se definió como la presencia de enfermedad pulmonar de KS y/o ≥30 lesiones cutáneas de KS, con o sin linfedema, y/o compromiso de los ganglios linfáticos y/o compromiso del GIT KS (comprobado por biopsia al menos en un sitio).

Criterio de exclusión:

Otra neoplasia maligna concomitante, enfermedad multicéntrica de Castleman (MCD), tratamiento con esteroides dos meses antes de la selección, enfermedad activa de órgano terminal por VHB o VHC o CMV, o pacientes gravemente enfermos con puntuación APACHE II >15.

El estudio comprenderá dos grupos de estudio:

1. Grupo 1: Los pacientes recibirán tratamiento con valanciclovir durante las 4 semanas previas al inicio del TARc y/o continuarán durante 48 semanas
2. Grupo 2: Los pacientes iniciarán el tratamiento estándar con cART. Ambos grupos reciben bleomicina/vincristina; según médico tratante.

Aleatorización Los pacientes serán asignados al azar por bloques de diez; el grupo asignado escrito en sobres cerrados: ya sea al Grupo Experimental 1 (GE) para recibir valganciclovir 900 mg dos veces al día durante 48 semanas e iniciar cART en la semana 4 después de la aleatorización.

O al Grupo Control 2(GC) para iniciar cART inmediatamente de acuerdo a las Guías Mexicanas vigentes.

Cegador:

No se consideró factible el cegamiento del personal o de los pacientes; este es un estudio de etiqueta abierta.

Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se calculó para un poder de estudio del 80 % y un alfa de 0,05. La tasa de eventos en el grupo de control se estimó en un 40 %, mientras que en el grupo tratado se consideró en un 5 %. El número de pacientes resultantes en cada grupo es de 19 para una muestra total de 38 pacientes. Esto supone un impacto significativo del impacto del tratamiento en la aparición de S-IRIS y su mortalidad.

El esquema de antirretrovirales se asignará de acuerdo con los criterios de la “Guía de Manejo de Antirretrovirales para Personas con VIH” vigente en México.

Los candidatos tendrán una evaluación clínica minuciosa inicial que incluye un estudio para diagnosticar coinfecciones y descartar otras neoplasias que comprenden: evaluación oftalmológica, tomografía computarizada (TC) (cuello, tórax y abdomen), cultivo de médula ósea con biopsia ósea, Hepatitis Serología Virus B (VHB) y Virus Hepatitis C (VHC), prueba de laboratorio de investigación de enfermedades venéreas (VDRL) y si está indicada punción lumbar para descartar neurosífilis, serología y antígeno urinario de Histoplasma, y ​​prueba GenXpert MTB/RIF. Endoscopia del tracto gastrointestinal superior (GIT) con biopsia de lesiones; la colonoscopia se realizará solo en pacientes con diarrea o sangrado del tracto gastrointestinal inferior. Se obtendrán biopsias de los ganglios linfáticos agrandados y se procesarán para su análisis histopatológico y cultivo. Si está indicado, se realizará una broncoscopia con lavado broncoalveolar (BAL), así como una exploración torácica Gallium 67 Spect-CT o PET-FDG.

Criterios para KS-IRIS no severo y KS-IRIS severo

IRIS-KS no grave: si se define como un aumento en el número de lesiones de SK más ≥1 log10 de disminución de VL de ARN del VIH-1 o ≥50 células/mm3 o ≥2 veces desde el inicio del aumento de células CD4+ después del inicio del TARc.

El -IRIS-KS grave se define como un deterioro clínico abrupto después del inicio del TARc junto con la presencia de al menos dos criterios clínicos y al menos tres de laboratorio.

Criterios clínicos: 1) Fiebre (sin infección concomitante identificada), 2) aumento en el tamaño o número de lesiones de SK, 3) exacerbación de linfedema, 4) aparición o aumento de opacidades pulmonares inexplicables en las imágenes de tórax con resultado negativo de galio- Exploración negativa y 4) aparición o aumento de derrame pleural.

Criterios de laboratorio: 1) Trombocitopenia

Clasificación de la evolución del KS:

Respuesta Completa (RC) cuando desaparecen todas las lesiones del SK Respuesta Parcial (RP) cuando hay una disminución >50% en número y/o tamaño de las lesiones originales sin aparición de nuevas lesiones Enfermedad Estable (SD) cuando hay una reducción de

Progresión de la enfermedad (DP) cuando se documenta un aumento del número y tamaño de las lesiones del SK durante los períodos de seguimiento. Recaída cuando aparecen nuevas lesiones en pacientes con RC o RC documentada en evaluaciones previas.

Las visitas se realizarán al inicio del estudio, semana 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 y 48. En cada visita, un especialista en Enfermedades Infecciosas realizará una evaluación clínica y tomará fotografías de las lesiones de la piel. Se obtendrán muestras de sangre para: Recuento de glóbulos blancos, bioquímica sanguínea completa, análisis de orina, CRP, D-Dimer, HIV VL con Abbott Real-time, HHV-8, CMV y Epstein-Barr Virus (EBV) VL ELITe MGB KIT por Software ELITe InGenius, recuento y porcentaje de células CD4+ y CD8+ (citometría de flujo, Facs Canto II, Becton Dickinson), relación CD4/CD8 y niveles plasmáticos de interleucina 6, 10 (IL-6, IL-10), factor de necrosis tumoral (TNF) ) y el interferón-gamma (IFN-ɤ) se midieron mediante un inmunoensayo tipo sándwich, ELISA (Biolegend). La serología para sífilis, VHB y VHC se repetirá en la semana 24 y 48. Si los pacientes tuvieron una exacerbación de KS fuera de la visita programada, serán reevaluados con exámenes de laboratorio e imágenes de estudio.

Un flebotomista calificado llevará a cabo el muestreo de sangre.

Resultado primario:

Mortalidad por todas las causas al final del seguimiento, 48 semanas, ajustada al menos por edad, sexo, CD4 y carga viral de HV8, principalmente con un análisis de supervivencia mediante una regresión de Cox, pero también con un modelo de regresión logística.

Resultados secundarios:

Número total de eventos SIRI (S-IRIS-KS y Non-S-IRIS-KS) en el grupo tratado y de control. Esto se va a hacer mediante un análisis de modelos de Poisson ajustado por edad, sexo, coinfecciones, basleine: CD4 y carga viral de HV8, proteína C reactiva, CV del VIH, IL6, IL10, TNF e IFN. Compararemos la mortalidad en pacientes con SK pulmonar entre grupos.

Vigilancia de eventos adversos:

Eventos adversos en el grupo tratado y control.

Análisis estadístico:

El análisis principal será por intención de tratar, pero como análisis secundario también se realizará un análisis de protocolo para la mortalidad y el IRIS grave. KANSAS..

Cuestiones éticas:

El protocolo y el consentimiento informado fueron revisados ​​y aceptados por el IRB del Instituto Nacional de Cancerología. CEI/950/15No.15/03/INI) Primera presentación: 14 de octubre de 2014 Primera modificación: 22 de julio de 2016 Segunda modificación. 25 de abril de 2018