低酸素状態での睡眠中のAT1R遮断と周期的呼吸

目的: アンギオテンシン II、I 型受容体 (AT1R) 遮断が、健康なヒトの低酸素睡眠の夜の換気制御と睡眠呼吸障害 (SDB) との関係に及ぼす影響を調べること。

正当化: 低酸素に対する換気の適応は、人間が高地に順応することを可能にする 2 つの主要な適応のうちの 1 つです。 上昇とともに酸素分圧が低下すると、末梢の化学受容器が刺激され、換気が増加します。 初期の低酸素換気応答は、肺胞の PO2 とその後の動脈の PO2 を増加させることを目的としていますが、重炭酸塩の腎排泄の減少によってのみ補償できる呼吸性アルカローシスをもたらします。 代謝補償にもかかわらず、基礎呼吸ドライブと末梢化学受容体応答性の両方が上昇したままです。 呼吸制御のこれらの要素は両方とも、睡眠中の呼吸の安定性に対照的な影響を及ぼします。 高地での基礎換気量の増加は、換気量の変化が血液ガスをどれだけ効果的に変化させるかを表す用語であるプラント ゲインを減衰させます。 植物の増加は、ケモレフレックス応答を等代謝双曲線に配置することによって決定されます。 高地への順化中に動脈の PCO2 が減少すると、平衡点は等代謝双曲線のより急勾配の部分に移動し、動脈の PCO2 に特定の変化を引き起こすには、換気のより大きな変化が必要になります。 この機能は本質的に保護的であり、呼吸を安定させるように機能します。 ただし、コントローラーゲインと呼ばれる換気と動脈 PCO2 との関係の勾配は、高地では大幅に増大し、これはプラントゲインへの影響を上回り、呼吸を不安定にし、中枢性睡眠時無呼吸の素因となる可能性があります。 植物のゲインに影響を与えずにコントローラーのゲインを減らす治療法は、順化の成功に悪影響を与えることなく、呼吸を安定させ、高地での中枢性睡眠時無呼吸の重症度を軽減する可能性があります。

頸動脈体化学受容体は、肺胞換気の制御において重要な調節的役割を果たし、その感度は高地で増強されます。 最近の研究では、頸動脈体が局所的なアンギオテンシン系を持っていることが確立されており、これは、心不全、睡眠時無呼吸、および断続的な低酸素症への曝露を伴う患者のケモレフレックス機能の感作に寄与しています。 実際、頸動脈体の過剰な活動は、呼吸の不安定性に寄与し、中枢性無呼吸の発生率を高めます。 アンギオテンシン II は頸動脈体を活性化し、求心性活動を引き起こします。 頸動脈体内の I 型細胞は化学センサーとして機能し、アンギオテンシノーゲンを発現し、AT1R と AT2R という 2 つのアンギオテンシン受容体を発現します。 興味深いことに、AT1R の薬理学的遮断は、正常な状態の海面ではほとんど機能的な意味を持ちません。 しかし、化学受容体の活動が、慢性的で間欠的な低酸素症やうっ血性心不全などの状態で増強される場合、AT1R の遮断によってこの活動が部分的に逆転します。 高地での AT1R 遮断がヒトの化学受容器感受性の上昇を弱め、睡眠時無呼吸の重症度を軽減できるかどうかは不明です。

目的: AT1R の遮断が CO2 に対する換気反応を減衰させ、健康なヒトの睡眠呼吸障害の重症度を軽減できるかどうかを判断すること。

仮説: AT1R の遮断は、一晩の低酸素状態の後、健康なヒトの CO2 に対する換気感度と SDB の重症度を低下させます。

研究計画の一般的な手順: 睡眠研究は 21:00 から 06:00 の間に実施されます。 参加者は夕方に研究室に到着し、低酸素チャンバーで8時間眠ることが許可されます。 換気反応は、低酸素チャンバーに入る前、および睡眠検査後の朝の目覚めの直後に評価されます。 AT1Rアンタゴニストであるロサルタン（50 mg /用量; P.O.）またはプラセボのいずれかが、プロトコル全体で3回投与されます：実験日の朝、換気試験の1時間前の夜、そして最後に夜の翌朝低酸素室で、2 回目の換気試験の 1 時間前。 このプロトコル設計は無作為化、二重盲検、プラセボ対照であり、すべての参加者は少なくとも 2 日 (つまり、 クロスオーバー試験デザイン）。 換気テスト中、参加者は、仰臥位、食後 6 時間およびカフェイン摂取後 24 時間、ノーズ クランプ付きの標準的なマウスピースを介して呼吸します。 心拍数 (HR)、血圧 (BP)、呼吸回数 (fB)、一回換気量 (VT)、分時換気量 (V̇E)、脳血流 [経頭蓋ドップラー (MCA および PCA) によって評価]、呼気終末ガス (PETCO2 および PETO2) と血中酸素飽和度 (SpO2; 指パルスオキシメトリー) は、継続的に監視および記録されます。 両方の換気応答試験の直前に静脈穿刺を行い、血漿レニン活性レベルを分析して、機能的なアンギオテンシン受容体遮断を確認します。