Bloqueio AT1R e Respiração Periódica Durante o Sono em Hipóxia

Objetivo: Determinar os efeitos do bloqueio do receptor tipo I da angiotensina (AT1R) na relação entre o controle ventilatório e os distúrbios respiratórios do sono (DRS) após uma noite de sono hipóxico em humanos saudáveis.

Justificativa: A adaptação ventilatória à hipóxia é uma das duas principais adaptações que permitem aos humanos se aclimatarem com sucesso a grandes altitudes. Como a pressão parcial de oxigênio cai com a subida, os quimiorreceptores periféricos são estimulados, resultando em aumento da ventilação. A resposta ventilatória hipóxica inicial visa aumentar a PO2 alveolar e posteriormente a PO2 arterial, mas resulta em uma alcalose respiratória que só pode ser compensada pela redução da excreção renal de bicarbonato. Apesar da compensação metabólica, tanto o estímulo respiratório basal quanto a responsividade dos quimiorreceptores periféricos permanecem elevados. Ambos os elementos do controle respiratório têm implicações contrastantes para a estabilidade respiratória durante o sono. O aumento da ventilação basal em grandes altitudes atenua o ganho da planta, um termo que descreve a eficácia com que uma mudança na ventilação altera os gases sanguíneos. O ganho da planta é determinado pelo posicionamento da resposta quimiorreflexa na hipérbole isometabólica. Quando a PCO2 arterial é reduzida durante a aclimatação a grandes altitudes, o ponto de equilíbrio é deslocado para uma porção mais íngreme da hipérbole isometabólica, onde uma mudança maior na ventilação é necessária para evocar uma determinada mudança na PCO2 arterial. Esse recurso é de natureza protetora e atua para estabilizar a respiração. No entanto, a inclinação da relação entre a ventilação e a PCO2 arterial, denominada ganho do controlador, é bastante aumentada em grandes altitudes e isso pode superar o efeito no ganho da planta, desestabilizando a respiração e predispondo à apneia central do sono. Os tratamentos que reduzem o ganho do controlador sem afetar o ganho da planta podem estabilizar a respiração e reduzir a gravidade da apneia central do sono em grandes altitudes sem afetar negativamente a aclimatação bem-sucedida.

Os quimiorreceptores do corpo carotídeo desempenham um importante papel regulador no controle da ventilação alveolar e sua sensibilidade é aumentada em grandes altitudes. Estudos recentes estabeleceram que o corpo carotídeo possui um sistema local de angiotensina, que contribui para a sensibilização da função quimiorreflexa em pacientes com insuficiência cardíaca, apnéia do sono e após exposição à hipóxia intermitente. De fato, a hiperatividade do corpo carotídeo contribui para a instabilidade respiratória e aumenta a incidência de apnéias centrais. A angiotensina II ativa o corpo carotídeo e leva à atividade aferente. As células Tipo I dentro do corpo carotídeo atuam como um sensor químico e expressam tanto o angiotensinogênio quanto dois receptores de angiotensina, AT1R e AT2R. Curiosamente, o bloqueio farmacológico do AT1R tem pouco significado funcional ao nível do mar no estado normal. Mas se a atividade quimiorreceptora é aumentada em condições como hipóxia crônica e intermitente e insuficiência cardíaca congestiva, o bloqueio do AT1R reverte parcialmente essa atividade. Não se sabe se o bloqueio do AT1R em grandes altitudes pode ou não atenuar o aumento da sensibilidade dos quimiorreceptores e reduzir a gravidade da apneia do sono em humanos.

Objetivo: Determinar se o bloqueio do AT1R pode atenuar a resposta ventilatória ao CO2 e reduzir a gravidade dos distúrbios respiratórios do sono em humanos saudáveis.

Hipótese: O bloqueio do AT1R reduzirá a sensibilidade ventilatória ao CO2 e a gravidade do SDB em humanos saudáveis ​​após uma noite de hipóxia.

Procedimentos gerais do projeto de pesquisa: Os estudos do sono serão conduzidos entre 21h e 06h. Os participantes chegarão ao laboratório à noite e poderão dormir na câmara hipóxica por 8 horas. As respostas ventilatórias serão avaliadas antes de entrar na câmara hipóxica e imediatamente ao acordar na manhã seguinte ao estudo do sono. Losartan, um antagonista AT1R, (50 mg/dose; P.O.) ou placebo serão administrados três vezes ao longo do protocolo: na manhã do dia experimental, à noite uma hora antes dos testes ventilatórios e finalmente na manhã seguinte após uma noite na câmara hipóxica, uma hora antes da segunda bateria de testes ventilatórios. Este projeto de protocolo é randomizado, duplo-cego e controlado por placebo e todos os participantes completarão ambos os braços experimentais separados por pelo menos 2 dias (ou seja, projeto de estudo cruzado). Durante os testes ventilatórios, os participantes serão estudados na posição supina, 6 horas pós-prandial e 24 horas pós-cafeína, e respirando através de um bocal padrão com pinça nasal. Medidas não invasivas de frequência cardíaca (FC), pressão arterial (PA), frequência respiratória (fB), volume corrente (VT), ventilação minuto (V̇E), fluxo sanguíneo cerebral [avaliado por Doppler transcraniano (MCA e PCA)], os gases expirados (PETCO2 e PETO2) e a saturação de oxigênio no sangue (SpO2; oximetria de dedo) serão monitorados e registrados continuamente. A punção venosa será realizada imediatamente antes de ambos os testes de resposta ventilatória e serão analisados ​​os níveis de atividade da renina plasmática para confirmar o bloqueio funcional do receptor de angiotensina.