저산소 상태에서 수면 중 AT1R 봉쇄 및 주기적인 호흡

목적: 건강한 사람의 밤에 저산소 수면 후 환기 조절과 수면 장애 호흡(SDB) 사이의 관계에 대한 안지오텐신-II, I형 수용체(AT1R) 차단의 효과를 확인합니다.

정당성: 저산소증에 대한 환기 적응은 인간이 높은 고도에 성공적으로 적응할 수 있도록 하는 두 가지 주요 적응 중 하나입니다. 상승과 함께 산소 분압이 떨어지기 때문에 말초 화학 수용체가 자극되어 환기가 증가합니다. 초기 저산소 환기 반응은 폐포 PO2와 이후 동맥 PO2를 증가시키는 것을 목표로 하지만 중탄산염의 신장 배설 감소에 의해서만 보상될 수 있는 호흡성 알칼리증을 초래합니다. 신진대사 보상에도 불구하고 기저 호흡 구동과 말초 화학수용체 반응성은 모두 상승된 상태로 유지됩니다. 호흡 조절의 이러한 두 요소는 수면 중 호흡 안정성에 대해 대조적인 영향을 미칩니다. 높은 고도에서 기초 환기의 증가는 환기의 변화가 혈액 가스를 얼마나 효과적으로 변화시키는지를 설명하는 용어인 식물 수확량을 약화시킵니다. 식물 이득은 등대사 쌍곡선에 화학 반응 반응을 위치시킴으로써 결정됩니다. 높은 고도에 순응하는 동안 동맥 PCO2가 감소하면 동맥 PCO2의 주어진 변화를 유발하기 위해 더 큰 환기 변화가 필요한 isometabolic 쌍곡선의 더 가파른 부분으로 평형점이 이동합니다. 이 기능은 본질적으로 보호 기능이 있으며 호흡을 안정시키는 역할을 합니다. 그러나 환기와 동맥 PCO2 간 관계의 기울기(제어기 게인이라고 함)는 높은 고도에서 크게 향상되며 이는 호흡을 불안정하게 하고 중추성 수면 무호흡증에 걸리기 쉬운 식물 게인에 대한 영향을 능가할 수 있습니다. 식물 이득에 영향을 주지 않고 컨트롤러 이득을 줄이는 처리는 성공적인 순응에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 높은 고도에서 호흡을 안정시키고 중추성 수면 무호흡증의 심각성을 줄일 수 있습니다.

경동맥체 화학수용체는 폐포 환기를 조절하는 데 중요한 조절 역할을 하며 민감도는 높은 고도에서 증가합니다. 최근 연구에 따르면 경동맥체는 국소 안지오텐신 시스템을 보유하고 있으며, 이는 심부전, 수면 무호흡증 및 간헐적 저산소증에 노출된 환자의 화학 작용 기능의 감작에 기여합니다. 실제로, 경동맥체의 과도한 활동은 호흡 불안정에 기여하고 중추성 무호흡의 발생률을 증가시킵니다. 안지오텐신 II는 경동맥체를 활성화하고 구심성 활동을 유도합니다. 경동맥체 내의 유형 I 세포는 화학 센서 역할을 하며 안지오텐시노겐을 모두 발현하고 두 개의 안지오텐신 수용체인 AT1R 및 AT2R을 발현합니다. 흥미롭게도 AT1R의 약리학적 차단은 정상 상태의 해수면에서 기능적 의미가 거의 없습니다. 그러나 만성 및 간헐적 저산소증, 울혈성 심부전과 같은 상태에서 화학수용체 활동이 증가하면 AT1R 차단이 이 활동을 부분적으로 역전시킵니다. 높은 고도에서 AT1R 봉쇄가 화학수용체 민감도의 상승을 약화시키고 인간의 수면 무호흡증의 중증도를 감소시킬 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

목적: 건강한 사람에서 AT1R 차단이 CO2에 대한 환기 반응을 약화시키고 수면 장애 호흡의 심각성을 감소시킬 수 있는지 확인합니다.

가설: AT1R의 봉쇄는 CO2에 대한 환기 감도와 건강한 사람의 SDB 중증도를 하룻밤의 저산소증 이후에 감소시킬 것입니다.

연구 설계 일반 절차: 수면 연구는 21:00~06:00 사이에 실시됩니다. 참가자는 저녁에 실험실에 도착하여 저산소실에서 8시간 동안 수면을 취할 수 있습니다. 환기 반응은 저산소실에 들어가기 전과 수면 연구 후 아침에 일어나자마자 평가됩니다. AT1R 길항제인 Losartan(50mg/dose; PO) 또는 위약을 프로토콜 전체에 걸쳐 3회 투여합니다: 실험일 아침, 인공호흡기 테스트 1시간 전 저녁, 마지막으로 밤을 보낸 다음 날 아침 저산소실에서 2차 환기 테스트 1시간 전. 이 프로토콜 디자인은 무작위, 이중 맹검 및 위약 통제이며 모든 참가자는 최소 2일(즉, 교차 연구 설계). 환기 테스트 동안 참가자는 앙와위 자세, 식후 6시간 및 카페인 섭취 후 24시간, 코 클램프가 있는 표준 마우스피스를 통해 호흡을 연구합니다. 심박수(HR), 혈압(BP), 호흡수(fB), 일호흡량(VT), 분당 환기(V̇E), 대뇌 혈류[경두개 도플러(MCA 및 PCA)로 평가], 호기말 가스(PETCO2 및 PETO2) 및 혈중 산소 포화도(SpO2; 손가락 맥박 산소 측정기)를 지속적으로 모니터링하고 기록합니다. 정맥 천자는 두 인공호흡기 반응 검사 직전에 수행되며 기능적 안지오텐신 수용체 차단을 확인하기 위해 혈장 레닌 활성 수준에 대해 분석됩니다.