Bloqueo de AT1R y respiración periódica durante el sueño en hipoxia

Objetivo: Determinar los efectos del bloqueo del receptor tipo I de angiotensina II (AT1R) en la relación entre el control ventilatorio y los trastornos respiratorios del sueño (TRS) después de una noche de sueño hipóxico en humanos sanos.

Justificación: La adaptación ventilatoria a la hipoxia es una de las dos principales adaptaciones que permiten a los humanos aclimatarse con éxito a la gran altura. A medida que la presión parcial de oxígeno cae con el ascenso, se estimulan los quimiorreceptores periféricos, lo que da como resultado un aumento de la ventilación. La respuesta ventilatoria hipóxica inicial tiene como objetivo aumentar la PO2 alveolar y, posteriormente, la PO2 arterial, pero da como resultado una alcalosis respiratoria que solo puede compensarse mediante la reducción de la excreción renal de bicarbonato. A pesar de la compensación metabólica, tanto el impulso respiratorio basal como la respuesta de los quimiorreceptores periféricos permanecen elevados. Ambos elementos del control respiratorio tienen implicaciones contrastantes para la estabilidad respiratoria durante el sueño. El aumento de la ventilación basal a gran altura atenúa la ganancia de la planta, un término que describe la eficacia con la que un cambio en la ventilación modifica los gases sanguíneos. La ganancia de la planta se determina posicionando la respuesta quimiorrefleja en la hipérbola isometabólica. Cuando la PCO2 arterial se reduce durante la aclimatación a grandes alturas, el punto de equilibrio se desplaza hacia una porción más inclinada de la hipérbola isometabólica donde se necesita un cambio mayor en la ventilación para evocar un cambio dado en la PCO2 arterial. Esta característica es de naturaleza protectora y actúa para estabilizar la respiración. Sin embargo, la pendiente de la relación entre la ventilación y la PCO2 arterial, denominada ganancia del controlador, aumenta mucho a gran altura y esto puede contrarrestar el efecto sobre la ganancia de la planta, desestabilizando la respiración y predisponiendo a la apnea central del sueño. Los tratamientos que reducen la ganancia del controlador sin afectar la ganancia de la planta podrían estabilizar la respiración y reducir la gravedad de la apnea central del sueño a gran altura sin afectar negativamente la aclimatación exitosa.

Los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo desempeñan un papel regulador importante en el control de la ventilación alveolar y su sensibilidad aumenta a gran altura. Estudios recientes han establecido que el cuerpo carotídeo posee un sistema de angiotensina local, que contribuye a la sensibilización de la función quimiorrefleja en pacientes con insuficiencia cardíaca, apnea del sueño y exposición a hipoxia intermitente. De hecho, la hiperactividad del cuerpo carotídeo contribuye a la inestabilidad respiratoria y aumenta la incidencia de apneas centrales. La angiotensina II activa el cuerpo carotídeo y conduce a la actividad aferente. Las células de tipo I dentro del cuerpo carotídeo actúan como un sensor químico y expresan tanto angiotensinógeno como dos receptores de angiotensina, AT1R y AT2R. Curiosamente, el bloqueo farmacológico del AT1R tiene poca importancia funcional al nivel del mar en estado normal. Pero si la actividad de los quimiorreceptores aumenta en condiciones como la hipoxia crónica e intermitente y la insuficiencia cardíaca congestiva, entonces el bloqueo del AT1R revierte parcialmente esta actividad. Se desconoce si el bloqueo de AT1R a gran altura puede o no atenuar el aumento de la sensibilidad de los quimiorreceptores y reducir la gravedad de la apnea del sueño en humanos.

Propósito: Determinar si el bloqueo del AT1R puede atenuar la respuesta ventilatoria al CO2 y reducir la gravedad de los trastornos respiratorios del sueño en humanos sanos.

Hipótesis: El bloqueo del AT1R reducirá la sensibilidad ventilatoria al CO2 y la gravedad de los TRS en humanos sanos después de una noche de hipoxia.

Procedimientos generales del diseño de la investigación: Los estudios del sueño se realizarán entre las 21:00 y las 06:00. Los participantes llegarán al laboratorio por la noche y se les permitirá dormir en la cámara hipóxica durante 8 horas. Las respuestas ventilatorias se evaluarán antes de ingresar a la cámara hipóxica e inmediatamente después de despertarse por la mañana después del estudio del sueño. Se administrará Losartan, un antagonista de AT1R, (50 mg/dosis; P.O.) o placebo tres veces a lo largo del protocolo: la mañana del día experimental, la noche una hora antes de las pruebas ventilatorias y finalmente la mañana siguiente después de una noche. en cámara hipóxica, una hora antes de la segunda batería de pruebas ventilatorias. Este diseño de protocolo es aleatorio, doble ciego y controlado con placebo y todos los participantes completarán ambos brazos experimentales separados por al menos 2 días (es decir, diseño de estudio cruzado). Durante las pruebas de ventilación, los participantes serán estudiados en posición supina, 6 horas después de las comidas y 24 horas después de la cafeína, y respirando a través de una boquilla estándar con pinza nasal. Medidas no invasivas de frecuencia cardíaca (FC), presión arterial (PA), frecuencia respiratoria (fB), volumen corriente (VT), ventilación por minuto (V̇E), flujo sanguíneo cerebral [evaluado por Doppler transcraneal (MCA y PCA)], Los gases de espiración final (PETCO2 y PETO2) y la saturación de oxígeno en sangre (SpO2; oximetría de pulso digital) se controlarán y registrarán continuamente. La venopunción se realizará inmediatamente antes de ambas pruebas de respuesta ventilatoria y se analizarán los niveles de actividad de la renina plasmática para confirmar el bloqueo funcional del receptor de angiotensina.