AT1R blokade og periodisk vejrtrækning under søvn i hypoxi

Formål: At bestemme virkningerne af angiotensin-II, type-I receptor (AT1R) blokade på forholdet mellem ventilationskontrol og søvnforstyrret vejrtrækning (SDB) efter en nats hypoxisk søvn hos raske mennesker.

Begrundelse: Ventilatorisk tilpasning til hypoxi er en af ​​to store tilpasninger, der gør det muligt for mennesker at akklimatisere sig med succes til stor højde. Når partialtrykket af ilt falder med opstigningen, stimuleres de perifere kemoreceptorer, hvilket resulterer i en forøgelse af ventilationen. Den initiale hypoxiske respiratoriske reaktion er rettet mod at forøge alveolær PO2 og efterfølgende arteriel PO2, men resulterer i en respiratorisk alkalose, som kun kan kompenseres for ved reduktion af renal udskillelse af bicarbonat. På trods af metabolisk kompensation forbliver både basal respirationsdrift og perifer kemoreceptorrespons forhøjet. Begge disse elementer af respiratorisk kontrol har kontrasterende implikationer for vejrtrækningsstabilitet under søvn. Stigningen i basal ventilation i stor højde dæmper plantetilvækst, et udtryk, der beskriver, hvor effektivt en ændring i ventilation ændrer blodgasser. Planteforstærkning bestemmes ved at placere kemorefleksresponset på den isometabolske hyperbel. Når arteriel PCO2 reduceres under akklimatisering til stor højde, flyttes ligevægtspunktet til en stejlere del af den isometabolske hyperbel, hvor en større ændring i ventilation er nødvendig for at fremkalde en given ændring i arteriel PCO2. Denne funktion er beskyttende og virker til at stabilisere vejrtrækningen. Hældningen af ​​forholdet mellem ventilation og arteriel PCO2, kaldet controller gain, er dog stærkt forstærket i stor højde, og dette kan opveje effekten på planteforøgelse, destabilisere vejrtrækningen og disponere for central søvnapnø. Behandlinger, der reducerer kontrolforstærkningen uden at påvirke plantetilvæksten, kan stabilisere vejrtrækningen og reducere sværhedsgraden af ​​central søvnapnø i stor højde uden at påvirke vellykket akklimatisering negativt.

Carotis-legemets kemoreceptorer tjener en vigtig regulerende rolle i at kontrollere alveolær ventilation, og deres følsomhed øges i stor højde. Nylige undersøgelser har fastslået, at carotiskroppen besidder et lokalt angiotensin-system, som bidrager til sensibilisering af kemorefleksfunktionen hos patienter med hjertesvigt, søvnapnø og efter eksponering for intermitterende hypoxi. Faktisk bidrager overaktiviteten af ​​carotislegemet til vejrtrækningsustabilitet og øger forekomsten af ​​centrale apnøer. Angiotensin II aktiverer carotislegemet og fører til afferent aktivitet. Type I-cellerne i carotiskroppen fungerer som en kemisk sensor, og de udtrykker både angiotensinogen og to angiotensinreceptorer, AT1R og AT2R. Interessant nok har farmakologisk blokade af AT1R ringe funktionel betydning ved havoverfladen i normal tilstand. Men hvis kemoreceptoraktiviteten forstærkes under tilstande som kronisk og intermitterende hypoxi og kongestiv hjertesvigt, vil blokade af AT1R delvist vende denne aktivitet. Hvorvidt AT1R-blokade i stor højde kan dæmpe stigningen i kemoreceptorfølsomhed og reducere sværhedsgraden af ​​søvnapnø hos mennesker er ukendt.

Formål: At bestemme, om blokade af AT1R kan dæmpe den ventilatoriske reaktion på CO2 og reducere sværhedsgraden af ​​søvnforstyrret vejrtrækning hos raske mennesker.

Hypotese: Blokering af AT1R vil reducere den ventilatoriske følsomhed over for CO2 og sværhedsgraden af ​​SDB hos raske mennesker efter en nat med hypoxi.

Forskningsdesign Generelle procedurer: Søvnundersøgelser vil blive udført mellem kl. 21.00 og 06.00. Deltagerne ankommer til laboratoriet om aftenen og får lov til at sove i det hypoxiske kammer i 8 timer. Ventilatoriske reaktioner vil blive vurderet før indtræden i det hypoxiske kammer og umiddelbart efter opvågning om morgenen efter søvnundersøgelse. Enten Losartan, en AT1R-antagonist, (50 mg/dosis; P.O.) eller placebo vil blive indgivet tre gange gennem hele protokollen: morgenen på forsøgsdagen, aftenen en time før respirationstestene og endelig den følgende morgen efter en nat i det hypoxiske kammer en time før det andet batteri af ventilatoriske tests. Dette protokoldesign er randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret, og alle deltagere vil fuldføre begge eksperimentelle arme adskilt med mindst 2 dage (dvs. cross-over undersøgelsesdesign). Under de respiratoriske tests vil deltagerne blive undersøgt i liggende stilling, 6 timer post-prandial & 24 timer efter koffein, og vejrtrækning gennem et standardmundstykke med en næseklemme. Ikke-invasive målinger af hjertefrekvens (HR), blodtryk (BP), respirationsfrekvens (fB), tidalvolumen (VT), minutventilation (V̇E), cerebral blodgennemstrømning [vurderet ved transkraniel Doppler (MCA og PCA)], endevandsgasser (PETCO2 og PETO2) og blodets iltmætning (SpO2; fingerpulsoximetri) vil blive overvåget og registreret kontinuerligt. Venepunktur vil blive udført umiddelbart før begge ventilatoriske responstests og vil blive analyseret for plasmareninaktivitetsniveauer for at bekræfte funktionel angiotensinreceptorblokade.