Blocco AT1R e respirazione periodica durante il sonno in ipossia

Obiettivo: Determinare gli effetti del blocco del recettore dell'angiotensina-II di tipo I (AT1R) sulla relazione tra controllo ventilatorio e disturbi respiratori del sonno (SDB) dopo una notte di sonno ipossico in soggetti sani.

Giustificazione: l'adattamento ventilatorio all'ipossia è uno dei due principali adattamenti che consentono agli esseri umani di acclimatarsi con successo all'alta quota. Quando la pressione parziale dell'ossigeno diminuisce con la risalita, i chemocettori periferici vengono stimolati con conseguente aumento della ventilazione. La risposta ventilatoria ipossica iniziale mira ad aumentare la PO2 alveolare e successivamente la PO2 arteriosa, ma determina un'alcalosi respiratoria che può essere compensata solo dalla riduzione dell'escrezione renale di bicarbonato. Nonostante la compensazione metabolica, sia la spinta respiratoria basale che la risposta dei chemocettori periferici rimangono elevate. Entrambi questi elementi del controllo respiratorio hanno implicazioni contrastanti per la stabilità respiratoria durante il sonno. L'aumento della ventilazione basale ad alta quota attenua il guadagno delle piante, un termine che descrive l'efficacia con cui un cambiamento nella ventilazione modifica i gas del sangue. Il guadagno della pianta è determinato posizionando la risposta chemoreflex sull'iperbole isometabolica. Quando la PCO2 arteriosa si riduce durante l'acclimatazione all'alta quota, il punto di equilibrio si sposta in una porzione più ripida dell'iperbole isometabolica dove è necessario un cambiamento maggiore nella ventilazione per evocare un dato cambiamento nella PCO2 arteriosa. Questa caratteristica è di natura protettiva e agisce per stabilizzare la respirazione. Tuttavia, la pendenza del rapporto tra ventilazione e PCO2 arteriosa, definita guadagno di controllo, è notevolmente migliorata ad alta quota e questo può superare l'effetto sul guadagno delle piante, destabilizzando la respirazione e predisponendo all'apnea notturna centrale. I trattamenti che riducono il guadagno del controller senza influire sul guadagno delle piante potrebbero stabilizzare la respirazione e ridurre la gravità dell'apnea notturna centrale ad alta quota senza influire negativamente sul successo dell'acclimatazione.

I chemocettori del corpo carotideo svolgono un importante ruolo regolatore nel controllo della ventilazione alveolare e la loro sensibilità è aumentata ad alta quota. Recenti studi hanno stabilito che il corpo carotideo possiede un sistema locale dell'angiotensina, che contribuisce alla sensibilizzazione della funzione chemoreflex in pazienti con scompenso cardiaco, apnee notturne e in seguito a esposizione a ipossia intermittente. Infatti, l'iperattività del corpo carotideo contribuisce all'instabilità respiratoria e aumenta l'incidenza delle apnee centrali. L'angiotensina II attiva il corpo carotideo e porta all'attività afferente. Le cellule di tipo I all'interno del corpo carotideo agiscono come un sensore chimico ed esprimono sia l'angiotensinogeno che due recettori dell'angiotensina, AT1R e AT2R. È interessante notare che il blocco farmacologico dell'AT1R ha scarso significato funzionale a livello del mare nello stato normale. Ma se l'attività dei chemocettori è aumentata in condizioni come l'ipossia cronica e intermittente e l'insufficienza cardiaca congestizia, il blocco dell'AT1R inverte parzialmente questa attività. Non è noto se il blocco AT1R ad alta quota possa attenuare l'aumento della sensibilità dei chemocettori e ridurre la gravità dell'apnea notturna negli esseri umani.

Scopo: determinare se il blocco dell'AT1R può attenuare la risposta ventilatoria alla CO2 e ridurre la gravità dei disturbi respiratori del sonno negli esseri umani sani.

Ipotesi: il blocco dell'AT1R ridurrà la sensibilità ventilatoria alla CO2 e la gravità dell'SDB negli esseri umani sani dopo una notte di ipossia.

Procedure generali del progetto di ricerca: gli studi sul sonno saranno condotti tra le 21:00 e le 06:00. I partecipanti arriveranno al laboratorio la sera e potranno dormire nella camera ipossica per 8 ore. Le risposte ventilatorie saranno valutate prima di entrare nella camera ipossica e immediatamente dopo il risveglio al mattino dopo lo studio del sonno. Il Losartan, un antagonista dell'AT1R, (50 mg/dose; P.O.) o il placebo verranno somministrati tre volte durante il protocollo: la mattina del giorno sperimentale, la sera un'ora prima dei test ventilatori e infine la mattina seguente dopo una notte in camera ipossica, un'ora prima della seconda batteria di test ventilatori. Questo disegno del protocollo è randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo e tutti i partecipanti completeranno entrambi i bracci sperimentali separati da almeno 2 giorni (ad es. progettazione di studi cross-over). Durante i test di ventilazione, i partecipanti saranno studiati in posizione supina, 6 ore post-prandiale e 24 ore dopo la caffeina, e respirando attraverso un boccaglio standard con un morsetto per il naso. Misurazioni non invasive di frequenza cardiaca (HR), pressione sanguigna (BP), frequenza respiratoria (fB), volume corrente (VT), ventilazione minuto (V̇E), flusso sanguigno cerebrale [valutato mediante Doppler transcranico (MCA e PCA)], i gas di fine espirazione (PETCO2 e PETO2) e la saturazione di ossigeno nel sangue (SpO2; pulsossimetria del dito) saranno monitorati e registrati continuamente. La venipuntura verrà eseguita immediatamente prima di entrambi i test di risposta ventilatoria e verranno analizzati i livelli di attività della renina plasmatica per confermare il blocco funzionale del recettore dell'angiotensina.