AT1R blokád és időszakos légzés alvás közben hipoxiában

Célkitűzés: Meghatározni az angiotenzin-II, I-es típusú receptor (AT1R) blokád hatását a lélegeztetés szabályozása és az alvászavaros légzés (SDB) kapcsolatára egy éjszakai hipoxiás alvás után.

Indokolás: A lélegeztetés hipoxiához való alkalmazkodása egyike annak a két fő adaptációnak, amelyek lehetővé teszik az emberek számára, hogy sikeresen akklimatizálódjanak a nagy magasságokhoz. Ahogy az oxigén parciális nyomása az emelkedés során csökken, a perifériás kemoreceptorok stimulálódnak, ami a szellőzés növekedését eredményezi. A kezdeti hipoxiás lélegeztetési válasz az alveoláris PO2, majd az artériás PO2 fokozására irányul, de légúti alkalózist eredményez, amelyet csak a bikarbonát renális kiválasztásának csökkentésével lehet kompenzálni. A metabolikus kompenzáció ellenére mind a bazális légzési késztetés, mind a perifériás kemoreceptor válaszkészsége megemelkedett. A légzésszabályozás mindkét eleme ellentétes hatással bír az alvás közbeni légzés stabilitására. A bazális szellőztetés növelése nagy magasságban csökkenti a növények növekedését, ez a kifejezés azt írja le, hogy a szellőzés megváltoztatása milyen hatékonyan változtatja meg a vérgázokat. A növényi növekedést úgy határozzuk meg, hogy a kemoreflex választ az izometabolikus hiperbolára helyezzük. Ha az artériás PCO2 a nagy magassághoz való akklimatizáció során lecsökken, az egyensúlyi pont az izometabolikus hiperbola meredekebb részére tolódik el, ahol nagyobb lélegeztetési változás szükséges az artériás PCO2 adott változásának előidézéséhez. Ez a tulajdonság védő jellegű, és stabilizálja a légzést. Azonban a szellőzés és az artériás PCO2 közötti kapcsolat meredeksége, amit kontroller nyereségnek neveznek, nagy magasságban jelentősen megnő, és ez felülmúlhatja a növényi nyereségre gyakorolt ​​hatást, destabilizálja a légzést és hajlamosít központi alvási apnoe kialakulására. Azok a kezelések, amelyek csökkentik a kontroller erősítését anélkül, hogy befolyásolnák a növények növekedését, stabilizálhatják a légzést és csökkenthetik a központi alvási apnoe súlyosságát nagy magasságban anélkül, hogy negatívan befolyásolnák a sikeres akklimatizációt.

A carotis test kemoreceptorai fontos szabályozó szerepet töltenek be az alveoláris lélegeztetés szabályozásában, és érzékenységük nagy magasságban megnövekszik. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a carotis test lokális angiotenzin rendszerrel rendelkezik, amely hozzájárul a kemoreflex funkció szenzibilizációjához szívelégtelenségben, alvási apnoéban és időszakos hipoxiás betegekben. Valójában a carotis test túlzott aktivitása hozzájárul a légzés instabilitásához, és növeli a központi apnoe előfordulását. Az angiotenzin II aktiválja a carotis testet, és afferens aktivitáshoz vezet. Az I. típusú sejtek a carotis testben kémiai szenzorként működnek, és egyaránt expresszálnak angiotenzinogént és két angiotenzin receptort, az AT1R-t és az AT2R-t. Érdekes módon az AT1R farmakológiai blokádjának csekély funkcionális jelentősége van a tengerszinten normál állapotban. De ha a kemoreceptorok aktivitása fokozódik olyan állapotokban, mint a krónikus és időszakos hipoxia és a pangásos szívelégtelenség, akkor az AT1R blokkolása részben megfordítja ezt az aktivitást. Nem ismert, hogy az AT1R blokád nagy magasságban mérsékelheti-e a kemoreceptorok érzékenységének növekedését és csökkentheti az alvási apnoe súlyosságát emberekben.

Cél: Annak meghatározása, hogy az AT1R blokkolása csökkentheti-e a CO2-re adott lélegeztetési reakciót, és csökkentheti-e az alvászavaros légzés súlyosságát egészséges emberekben.

Hipotézis: Az AT1R blokkolása csökkenti a lélegeztetés CO2-érzékenységét és az SDB súlyosságát egészséges emberekben egy éjszakai hipoxia után.

Kutatástervezés Általános eljárások: Az alvásvizsgálatokat 21:00 és 06:00 között végezzük. A résztvevők az esti órákban érkeznek a laboratóriumba, és 8 órát aludhatnak a hipoxiás kamrában. A lélegeztetési reakciókat a hipoxiás kamrába való belépés előtt és közvetlenül az alvásvizsgálatot követő reggeli ébredés után értékelik. Vagy a lozartánt, egy AT1R antagonistát (50 mg/dózis; P.O.) vagy placebót adnak be háromszor a protokoll alatt: a kísérleti nap reggelén, este egy órával a lélegeztetési tesztek előtt és végül másnap reggel egy éjszaka után. a hipoxiás kamrában, egy órával a második lélegeztetési tesztsorozat előtt. Ez a protokoll-tervezés randomizált, kettős vak és placebo-kontrollos, és minden résztvevő mindkét kísérleti ágat legalább 2 nappal elválasztva (pl. cross-over vizsgálat tervezése). A lélegeztetési tesztek során a résztvevőket hanyatt fekve, 6 órával étkezés után és 24 órával koffeinfogyasztás után vizsgálják, valamint orrbilincssel ellátott szabványos szájrészen keresztül lélegeznek. A pulzusszám (HR), a vérnyomás (BP), a légzésfrekvencia (fB), a légzési térfogat (VT), a perc lélegeztetés (V̇E), az agyi véráramlás nem invazív mérései [transcranialis Doppler (MCA és PCA) segítségével], az árapály végi gázokat (PETCO2 és PETO2) és a vér oxigéntelítettségét (SpO2; ujj pulzoximetria) folyamatosan figyeljük és rögzítjük. A vénapunkciót közvetlenül mindkét lélegeztetési válaszvizsgálat előtt kell elvégezni, és a plazma reninaktivitási szintjeit elemzik a funkcionális angiotenzinreceptor-blokád megerősítésére.