Блокада AT1R и периодическое дыхание во время сна при гипоксии

Цель: определить влияние блокады рецепторов ангиотензина-II, типа I (AT1R) на взаимосвязь между контролем дыхания и нарушением дыхания во сне (SDB) после ночи гипоксического сна у здоровых людей.

Обоснование: Вентиляционная адаптация к гипоксии является одной из двух основных адаптаций, позволяющих человеку успешно акклиматизироваться на большой высоте. Поскольку парциальное давление кислорода падает при подъеме, стимулируются периферические хеморецепторы, что приводит к увеличению вентиляции. Первоначальная гипоксическая вентиляционная реакция направлена ​​на увеличение альвеолярного РО2, а затем артериального РО2, но приводит к респираторному алкалозу, который может быть компенсирован только снижением почечной экскреции бикарбоната. Несмотря на метаболическую компенсацию, как базальная дыхательная активность, так и реактивность периферических хеморецепторов остаются повышенными. Оба эти элемента контроля дыхания имеют противоположное значение для стабильности дыхания во время сна. Увеличение базальной вентиляции на большой высоте ослабляет прирост растений - термин, описывающий, насколько эффективно изменение вентиляции изменяет газы крови. Прирост растений определяется путем размещения хеморефлексной реакции на изометаболической гиперболе. Когда артериальное РСО2 снижается во время акклиматизации к большой высоте, точка равновесия смещается к более крутой части изометаболической гиперболы, где необходимо большее изменение вентиляции, чтобы вызвать данное изменение артериального РСО2. Эта функция носит защитный характер и действует для стабилизации дыхания. Однако наклон зависимости между вентиляцией и артериальным PCO2, называемый усилением контроллера, значительно увеличивается на большой высоте, и это может перевешивать влияние на усиление растений, дестабилизирующее дыхание и предрасполагающее к центральному апноэ во сне. Лечение, которое снижает усиление контроллера, не влияя на усиление растения, может стабилизировать дыхание и уменьшить тяжесть центрального апноэ сна на большой высоте, не оказывая негативного влияния на успешную акклиматизацию.

Хеморецепторы каротидных телец играют важную регулирующую роль в контроле альвеолярной вентиляции, и их чувствительность увеличивается на большой высоте. Недавними исследованиями установлено, что каротидное тельце обладает локальной ангиотензиновой системой, что способствует сенсибилизации хеморефлексной функции у больных с сердечной недостаточностью, апноэ во сне и после перемежающейся гипоксии. Действительно, чрезмерная активность каротидного тела способствует нестабильности дыхания и увеличивает частоту центральных апноэ. Ангиотензин II активирует каротидное тельце и приводит к афферентной активности. Клетки типа I в каротидном теле действуют как химический сенсор и экспрессируют как ангиотензиноген, так и экспрессируют два рецептора ангиотензина, AT1R и AT2R. Интересно, что фармакологическая блокада AT1R не имеет большого функционального значения на уровне моря в нормальном состоянии. Но если активность хеморецепторов увеличивается при таких состояниях, как хроническая и перемежающаяся гипоксия и застойная сердечная недостаточность, то блокада AT1R частично реверсирует эту активность. Неизвестно, может ли блокада AT1R на большой высоте ослабить повышение чувствительности хеморецепторов и уменьшить тяжесть апноэ во сне у людей.

Цель: определить, может ли блокада AT1R ослабить вентиляционную реакцию на CO2 и уменьшить тяжесть нарушений дыхания во сне у здоровых людей.

Гипотеза: блокада AT1R снизит чувствительность дыхательных путей к CO2 и тяжесть SDB у здоровых людей после одной ночи гипоксии.

Общие процедуры планирования исследования: Исследования сна будут проводиться с 21:00 до 06:00. Участники прибудут в лабораторию вечером, и им будет разрешено спать в гипоксической камере в течение 8 часов. Вентиляционные реакции будут оцениваться перед входом в гипоксическую камеру и сразу после пробуждения утром после исследования сна. Либо лозартан, антагонист AT1R, (50 мг/доза; перорально), либо плацебо будут вводиться три раза в течение всего протокола: утром в экспериментальный день, вечером за час до дыхательных тестов и, наконец, на следующее утро после ночи. в гипоксической камере за час до второй батареи вентиляционных проб. Этот протокол является рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым, и все участники завершат обе экспериментальные группы, разделенные по крайней мере 2 днями (т. дизайн перекрестного исследования). Во время дыхательных тестов участников будут изучать в положении лежа на спине, через 6 часов после приема пищи и через 24 часа после приема кофеина, и они будут дышать через стандартный мундштук с носовым зажимом. Неинвазивные измерения частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД), частоты дыхания (fB), дыхательного объема (VT), минутной вентиляции (V̇E), мозгового кровотока [оценивается с помощью транскраниальной допплерографии (MCA и PCA)], газы в конце выдоха (PETCO2 и PETO2) и насыщение крови кислородом (SpO2; пальцевая пульсоксиметрия) будут постоянно контролироваться и записываться. Венопункция будет выполняться непосредственно перед обоими тестами дыхательной реакции и будет проанализирована на уровень активности ренина в плазме, чтобы подтвердить функциональную блокаду ангиотензиновых рецепторов.