Blocage AT1R et respiration périodique pendant le sommeil en hypoxie

Objectif : Déterminer les effets du blocage des récepteurs de l'angiotensine-II de type I (AT1R) sur la relation entre le contrôle ventilatoire et les troubles respiratoires du sommeil (TRS) après une nuit de sommeil hypoxique chez des humains sains.

Justification : L'adaptation ventilatoire à l'hypoxie est l'une des deux adaptations majeures permettant aux humains de réussir leur acclimatation à la haute altitude. Lorsque la pression partielle d'oxygène diminue avec l'ascension, les chémorécepteurs périphériques sont stimulés, ce qui entraîne une augmentation de la ventilation. La réponse ventilatoire hypoxique initiale vise à augmenter la PO2 alvéolaire puis la PO2 artérielle, mais se traduit par une alcalose respiratoire qui ne peut être compensée que par la diminution de l'excrétion rénale de bicarbonate. Malgré la compensation métabolique, la commande respiratoire basale et la réactivité des chémorécepteurs périphériques restent élevées. Ces deux éléments du contrôle respiratoire ont des implications contrastées pour la stabilité respiratoire pendant le sommeil. L'augmentation de la ventilation basale à haute altitude atténue le gain de la plante, un terme décrivant l'efficacité avec laquelle un changement de ventilation modifie les gaz sanguins. Le gain de la plante est déterminé en positionnant la réponse chimioréflexe sur l'hyperbole isométabolique. Lorsque la PCO2 artérielle est réduite pendant l'acclimatation à une altitude élevée, le point d'équilibre est déplacé vers une partie plus raide de l'hyperbole isométabolique où un changement plus important de la ventilation est nécessaire pour évoquer un changement donné de la PCO2 artérielle. Cette caractéristique est de nature protectrice et agit pour stabiliser la respiration. Cependant, la pente de la relation entre la ventilation et la PCO2 artérielle, appelée gain du contrôleur, est considérablement améliorée à haute altitude et cela peut l'emporter sur l'effet sur le gain de la plante, déstabilisant la respiration et prédisposant à l'apnée centrale du sommeil. Les traitements qui réduisent le gain du contrôleur sans impact sur le gain de la plante pourraient stabiliser la respiration et réduire la sévérité de l'apnée centrale du sommeil à haute altitude sans impact négatif sur une acclimatation réussie.

Les chémorécepteurs du corps carotidien jouent un rôle régulateur important dans le contrôle de la ventilation alvéolaire et leur sensibilité est augmentée à haute altitude. Des études récentes ont établi que le corps carotidien possède un système local d'angiotensine, qui contribue à la sensibilisation de la fonction chimioréflexe chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'apnée du sommeil et suite à une exposition à une hypoxie intermittente. En effet, la suractivité du corps carotidien contribue à l'instabilité respiratoire et augmente l'incidence des apnées centrales. L'angiotensine II active le corps carotidien et conduit à une activité afférente. Les cellules de type I dans le corps carotidien agissent comme un capteur chimique et elles expriment à la fois l'angiotensinogène et expriment deux récepteurs de l'angiotensine, AT1R et AT2R. Fait intéressant, le blocage pharmacologique de l'AT1R a peu de signification fonctionnelle au niveau de la mer à l'état normal. Mais si l'activité des chimiorécepteurs est augmentée dans des conditions telles que l'hypoxie chronique et intermittente et l'insuffisance cardiaque congestive, le blocage de l'AT1R inverse partiellement cette activité. On ne sait pas si le blocage de l'AT1R à haute altitude peut atténuer l'augmentation de la sensibilité des chimiorécepteurs et réduire la gravité de l'apnée du sommeil chez l'homme.

Objectif : Déterminer si le blocage de l'AT1R peut atténuer la réponse ventilatoire au CO2 et réduire la gravité des troubles respiratoires du sommeil chez les humains en bonne santé.

Hypothèse : Le blocage de l'AT1R réduira la sensibilité ventilatoire au CO2 et la sévérité des SDB chez l'homme sain après une nuit d'hypoxie.

Procédures générales de conception de la recherche : les études sur le sommeil seront menées entre 21h00 et 06h00. Les participants arriveront au laboratoire le soir et seront autorisés à dormir dans la chambre hypoxique pendant 8 heures. Les réponses ventilatoires seront évaluées avant d'entrer dans la chambre hypoxique et immédiatement après le réveil le matin suivant l'étude du sommeil. Soit le Losartan, un antagoniste AT1R, (50 mg/dose ; P.O.) soit le placebo seront administrés trois fois tout au long du protocole : le matin de la journée expérimentale, le soir une heure avant les tests ventilatoires et enfin le lendemain matin après une nuit en chambre hypoxique, une heure avant la deuxième batterie de tests ventilatoires. Cette conception de protocole est randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo et tous les participants termineront les deux bras expérimentaux séparés d'au moins 2 jours (c'est-à-dire conception d'étude croisée). Au cours des tests ventilatoires, les participants seront étudiés en position couchée, 6 heures post-prandiale et 24 heures post-caféine, et respirant à travers un embout buccal standard avec une pince nasale. Mesures non invasives de la fréquence cardiaque (FC), de la pression artérielle (TA), de la fréquence respiratoire (fB), du volume courant (VT), de la ventilation minute (V̇E), du débit sanguin cérébral [évalué par Doppler transcrânien (MCA et PCA)], les gaz de fin d'expiration (PETCO2 et PETO2) et la saturation en oxygène du sang (SpO2 ; oxymétrie de pouls au doigt) seront surveillés et enregistrés en continu. La ponction veineuse sera effectuée immédiatement avant les deux tests de réponse ventilatoire et sera analysée pour déterminer les niveaux d'activité de la rénine plasmatique afin de confirmer le blocage fonctionnel des récepteurs de l'angiotensine.