AT1R-Blockade und periodisches Atmen während des Schlafs bei Hypoxie

Ziel: Bestimmung der Auswirkungen von Angiotensin-II, Typ-I-Rezeptor (AT1R)-Blockade auf die Beziehung zwischen Beatmungskontrolle und schlafbezogener Atemstörung (SDB) nach einer Nacht mit hypoxischem Schlaf bei gesunden Menschen.

Begründung: Die ventilatorische Anpassung an Hypoxie ist eine von zwei Hauptanpassungen, die es dem Menschen ermöglichen, sich erfolgreich an große Höhen zu akklimatisieren. Da der Sauerstoffpartialdruck mit dem Aufstieg sinkt, werden die peripheren Chemorezeptoren stimuliert, was zu einer Erhöhung der Ventilation führt. Die initiale hypoxische Atmungsreaktion zielt darauf ab, den alveolären PO2 und anschließend den arteriellen PO2 zu erhöhen, führt jedoch zu einer respiratorischen Alkalose, die nur durch die Verringerung der renalen Bikarbonatausscheidung kompensiert werden kann. Trotz metabolischer Kompensation bleiben sowohl der basale Atemantrieb als auch die periphere Chemorezeptor-Reaktionsfähigkeit erhöht. Diese beiden Elemente der Atmungskontrolle haben gegensätzliche Auswirkungen auf die Atmungsstabilität während des Schlafs. Die Zunahme der Grundventilation in großer Höhe dämpft den Pflanzengewinn, ein Begriff, der beschreibt, wie effektiv eine Änderung der Ventilation die Blutgase verändert. Der Pflanzengewinn wird bestimmt, indem die Chemoreflexantwort auf der isometabolischen Hyperbel positioniert wird. Wenn der arterielle PCO2 während der Akklimatisierung in großer Höhe reduziert wird, verschiebt sich der Gleichgewichtspunkt zu einem steileren Abschnitt der isometabolischen Hyperbel, wo eine größere Änderung der Ventilation erforderlich ist, um eine bestimmte Änderung des arteriellen PCO2 hervorzurufen. Diese Funktion ist von Natur aus schützend und stabilisiert die Atmung. Allerdings ist die Steigung der Beziehung zwischen Ventilation und arteriellem PCO2, die als Controller-Verstärkung bezeichnet wird, in großer Höhe stark erhöht, und dies kann die Wirkung auf die Pflanzenverstärkung, die destabilisierende Atmung und die Prädisposition für zentrale Schlafapnoe überwiegen. Behandlungen, die die Steuerungsverstärkung reduzieren, ohne die Pflanzenverstärkung zu beeinträchtigen, könnten die Atmung stabilisieren und die Schwere der zentralen Schlafapnoe in großer Höhe verringern, ohne die erfolgreiche Akklimatisierung negativ zu beeinflussen.

Die Chemorezeptoren des Glomus caroticum spielen eine wichtige regulatorische Rolle bei der Kontrolle der alveolären Ventilation und ihre Empfindlichkeit wird in großer Höhe verstärkt. Neuere Studien haben ergeben, dass das Glomus carotis ein lokales Angiotensin-System besitzt, das zur Sensibilisierung der Chemoreflexfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Schlafapnoe und nach Exposition gegenüber intermittierender Hypoxie beiträgt. Tatsächlich trägt die Überaktivität des Glomus caroticum zur Ateminstabilität bei und erhöht das Auftreten von zentralen Apnoen. Angiotensin II aktiviert das Glomus caroticum und führt zu afferenter Aktivität. Die Typ-I-Zellen innerhalb des Glomus caroticum wirken als chemischer Sensor und exprimieren sowohl Angiotensinogen als auch zwei Angiotensin-Rezeptoren, AT1R und AT2R. Interessanterweise hat die pharmakologische Blockade des AT1R im Normalzustand auf Meereshöhe wenig funktionelle Bedeutung. Aber wenn die Chemorezeptoraktivität bei Zuständen wie chronischer und intermittierender Hypoxie und dekompensierter Herzinsuffizienz verstärkt wird, kehrt die Blockade des AT1R diese Aktivität teilweise um. Ob eine AT1R-Blockade in großer Höhe den Anstieg der Chemorezeptorempfindlichkeit abschwächen und die Schwere der Schlafapnoe beim Menschen verringern kann, ist unbekannt.

Zweck: Es sollte festgestellt werden, ob eine Blockade des AT1R die Atmungsreaktion auf CO2 dämpfen und die Schwere schlafbezogener Atmungsstörungen bei gesunden Menschen verringern kann.

Hypothese: Die Blockade des AT1R wird die Sensitivität der Atmung gegenüber CO2 und die Schwere der SDB bei gesunden Menschen nach einer Nacht mit Hypoxie verringern.

Forschungsdesign Allgemeine Verfahren: Schlafstudien werden zwischen 21:00 Uhr und 06:00 Uhr durchgeführt. Die Teilnehmer kommen am Abend im Labor an und dürfen 8 Stunden lang in der hypoxischen Kammer schlafen. Die Atmungsreaktionen werden vor dem Betreten der hypoxischen Kammer und unmittelbar nach dem Aufwachen am Morgen nach der Schlafstudie bewertet. Entweder Losartan, ein AT1R-Antagonist, (50 mg/Dosis; p.o.) oder Placebo wird während des gesamten Protokolls dreimal verabreicht: am Morgen des experimentellen Tages, am Abend eine Stunde vor den Beatmungstests und schließlich am folgenden Morgen nach einer Nacht in der hypoxischen Kammer, eine Stunde vor der zweiten Batterie von Beatmungstests. Dieses Protokolldesign ist randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert, und alle Teilnehmer werden beide Versuchsarme im Abstand von mindestens 2 Tagen (d. h. Cross-Over-Studiendesign). Während der Beatmungstests werden die Teilnehmer in Rückenlage, 6 Stunden nach dem Essen und 24 Stunden nach dem Koffein, sowie beim Atmen durch ein Standard-Mundstück mit Nasenklemme untersucht. Nicht-invasive Messungen von Herzfrequenz (HR), Blutdruck (BP), Atemfrequenz (fB), Atemzugvolumen (VT), Atemminutenvolumen (V̇E), zerebraler Durchblutung [bewertet durch transkraniellen Doppler (MCA und PCA)], endexspiratorische Gase (PETCO2 und PETO2) und Blutsauerstoffsättigung (SpO2; Fingerpulsoximetrie) werden kontinuierlich überwacht und aufgezeichnet. Eine Venenpunktion wird unmittelbar vor beiden Atmungsreaktionstests durchgeführt und auf Plasma-Renin-Aktivitätsspiegel analysiert, um eine funktionelle Angiotensin-Rezeptorblockade zu bestätigen.