AT1R-blokade og periodisk pusting under søvn ved hypoksi

Mål: Å bestemme effekten av angiotensin-II, type-I-reseptor (AT1R)-blokkering på forholdet mellom ventilasjonskontroll og søvnforstyrret pust (SDB) etter en natt med hypoksisk søvn hos friske mennesker.

Begrunnelse: Ventilatorisk tilpasning til hypoksi er en av to store tilpasninger som gjør det mulig for mennesker å akklimatisere seg til stor høyde. Når partialtrykket av oksygen faller med oppstigningen, stimuleres de perifere kjemoreseptorene, noe som resulterer i økt ventilasjon. Den initiale hypoksiske ventilasjonsresponsen er rettet mot å øke alveolær PO2 og deretter arteriell PO2, men resulterer i en respiratorisk alkalose som kun kan kompenseres for ved reduksjon av nyreutskillelse av bikarbonat. Til tross for metabolsk kompensasjon forblir både basal respirasjonsdrift og perifer kjemoreseptorrespons forhøyet. Begge disse elementene i respirasjonskontroll har kontrasterende implikasjoner for pustestabilitet under søvn. Økningen i basalventilasjon i stor høyde demper plantegevinst, et begrep som beskriver hvor effektivt en endring i ventilasjon endrer blodgasser. Planteforsterkning bestemmes ved å plassere chemoreflex-responsen på den isometabole hyperbelen. Når arteriell PCO2 reduseres under akklimatisering til stor høyde, flyttes likevektspunktet til en brattere del av den isometabole hyperbelen hvor en større endring i ventilasjon er nødvendig for å fremkalle en gitt endring i arteriell PCO2. Denne funksjonen er beskyttende i naturen og fungerer for å stabilisere pusten. Hellingen av forholdet mellom ventilasjon og arteriell PCO2, kalt kontrollerforsterkning, er imidlertid kraftig forsterket i stor høyde, og dette kan oppveie effekten på plantevekst, destabilisere pusten og disponere for sentral søvnapné. Behandlinger som reduserer kontrollforsterkning uten å påvirke planteforsterkning kan stabilisere pusten og redusere alvorlighetsgraden av sentral søvnapné i stor høyde uten å ha negativ innvirkning på vellykket akklimatisering.

Kjemoreseptorene i halsen har en viktig regulerende rolle i å kontrollere alveolær ventilasjon, og deres følsomhet økes i stor høyde. Nyere studier har fastslått at carotiskroppen har et lokalt angiotensinsystem, som bidrar til sensibilisering av kjemorefleksfunksjonen hos pasienter med hjertesvikt, søvnapné og etter eksponering for intermitterende hypoksi. Faktisk bidrar overaktiviteten til carotiskroppen til pusteustabilitet og øker forekomsten av sentrale apnéer. Angiotensin II aktiverer carotiskroppen og fører til afferent aktivitet. Type I-cellene i carotiskroppen fungerer som en kjemisk sensor og de uttrykker både angiotensinogen og uttrykker to angiotensinreseptorer, AT1R og AT2R. Interessant nok har farmakologisk blokade av AT1R liten funksjonell betydning ved havnivå i normal tilstand. Men hvis kjemoreseptoraktiviteten økes ved tilstander som kronisk og intermitterende hypoksi og kongestiv hjertesvikt, reverserer blokkering av AT1R delvis denne aktiviteten. Hvorvidt AT1R-blokkering i stor høyde kan dempe økningen i kjemoreseptorfølsomhet og redusere alvorlighetsgraden av søvnapné hos mennesker er ukjent.

Formål: Å finne ut om blokkering av AT1R kan dempe ventilasjonsresponsen på CO2 og redusere alvorlighetsgraden av søvnforstyrret pust hos friske mennesker.

Hypotese: Blokkering av AT1R vil redusere ventilasjonsfølsomheten for CO2 og alvorlighetsgraden av SDB hos friske mennesker etter en natt med hypoksi.

Forskningsdesign Generelle prosedyrer: Søvnstudier vil bli utført mellom 2100 og 0600. Deltakerne kommer til laboratoriet om kvelden og får sove i det hypoksiske kammeret i 8 timer. Ventilasjonsresponser vil bli vurdert før de går inn i det hypoksiske kammeret og umiddelbart etter oppvåkning om morgenen etter søvnstudie. Enten Losartan, en AT1R-antagonist, (50 mg/dose; P.O.) eller placebo vil bli administrert tre ganger gjennom hele protokollen: morgenen den eksperimentelle dagen, kvelden én time før ventilasjonstestene og til slutt neste morgen etter en natt i det hypoksiske kammeret, én time før det andre batteriet med ventilasjonstester. Denne protokolldesignen er randomisert, dobbeltblindet og placebokontrollert, og alle deltakere vil fullføre begge eksperimentelle armer atskilt med minst 2 dager (dvs. cross-over studiedesign). Under ventilasjonstestene vil deltakerne bli studert i liggende stilling, 6 timer etter måltid og 24 timer etter koffein, og pust gjennom et standard munnstykke med neseklemme. Ikke-invasive målinger av hjertefrekvens (HR), blodtrykk (BP), respirasjonsfrekvens (fB), tidalvolum (VT), minuttventilasjon (V̇E), cerebral blodstrøm [vurdert ved transkraniell doppler (MCA og PCA)], endetidsgasser (PETCO2 og PETO2) og oksygenmetning i blodet (SpO2; fingerpulsoksymetri) vil bli overvåket og registrert kontinuerlig. Venepunktur vil bli utført umiddelbart før begge ventilasjonsresponstestene og vil bli analysert for plasmareninaktivitetsnivåer for å bekrefte funksjonell angiotensinreseptorblokkering.