AT1R-blokkade en periodieke ademhaling tijdens slaap bij hypoxie

Doelstelling: het bepalen van de effecten van angiotensine-II, type-I-receptor (AT1R) blokkade op de relatie tussen ademhalingscontrole en slaapstoornissen in de ademhaling (SDB) na een nacht van hypoxische slaap bij gezonde mensen.

Motivering: Ademhalingsaanpassing aan hypoxie is een van de twee belangrijkste aanpassingen die mensen in staat stellen om met succes te acclimatiseren op grote hoogte. Naarmate de partiële zuurstofdruk daalt bij het stijgen, worden de perifere chemoreceptoren gestimuleerd, wat resulteert in een toename van de ventilatie. De initiële hypoxische ventilatoire respons is gericht op het verhogen van de alveolaire PO2 en vervolgens de arteriële PO2, maar resulteert in een respiratoire alkalose die alleen kan worden gecompenseerd door de vermindering van de renale excretie van bicarbonaat. Ondanks metabole compensatie blijven zowel de basale respiratoire drive als de perifere chemoreceptorreactiviteit verhoogd. Beide elementen van ademhalingscontrole hebben contrasterende implicaties voor de ademhalingsstabiliteit tijdens de slaap. De toename van basale ventilatie op grote hoogte verzwakt de groei van planten, een term die beschrijft hoe effectief een verandering in ventilatie de bloedgassen verandert. Plantgroei wordt bepaald door de chemoreflexrespons op de isometabolische hyperbool te plaatsen. Wanneer arteriële PCO2 wordt verlaagd tijdens acclimatisatie naar grote hoogte, wordt het evenwichtspunt verschoven naar een steiler deel van de isometabolische hyperbool waar een grotere verandering in ventilatie nodig is om een ​​bepaalde verandering in arteriële PCO2 op te wekken. Deze functie is beschermend van aard en werkt om de ademhaling te stabiliseren. De helling van de relatie tussen ventilatie en arteriële PCO2, de zogenaamde controller gain, wordt echter sterk versterkt op grote hoogte en dit kan opwegen tegen het effect op plant gain, destabiliserende ademhaling en vatbaarheid voor centrale slaapapneu. Behandelingen die de versterking van de controller verminderen zonder de groei van de plant te beïnvloeden, kunnen de ademhaling stabiliseren en de ernst van centrale slaapapneu op grote hoogte verminderen zonder een succesvolle acclimatisatie negatief te beïnvloeden.

De chemoreceptoren van het carotislichaam vervullen een belangrijke regulerende rol bij het beheersen van alveolaire ventilatie en hun gevoeligheid wordt vergroot op grote hoogte. Recente studies hebben aangetoond dat het halsslagaderlichaam een ​​lokaal angiotensinesysteem bezit, dat bijdraagt ​​aan de sensibilisatie van de chemoreflexfunctie bij patiënten met hartfalen, slaapapneu en na blootstelling aan intermitterende hypoxie. De overactiviteit van het carotislichaam draagt ​​inderdaad bij aan ademhalingsinstabiliteit en verhoogt de incidentie van centrale apneus. Angiotensine II activeert het halsslagaderlichaam en leidt tot afferente activiteit. De Type I-cellen in het halsslagaderlichaam werken als een chemische sensor en brengen zowel angiotensinogeen tot expressie als twee angiotensinereceptoren, AT1R en AT2R. Interessant is dat farmacologische blokkade van de AT1R weinig functionele betekenis heeft op zeeniveau in de normale toestand. Maar als de activiteit van de chemoreceptor wordt verhoogd bij aandoeningen zoals chronische en intermitterende hypoxie en congestief hartfalen, wordt deze activiteit door blokkade van de AT1R gedeeltelijk ongedaan gemaakt. Of AT1R-blokkade op grote hoogte al dan niet de toename van de gevoeligheid van de chemoreceptor kan verminderen en de ernst van slaapapneu bij mensen kan verminderen, is onbekend.

Doel: Bepalen of blokkering van de AT1R de ademhalingsreactie op CO2 kan verzwakken en de ernst van slaapstoornissen bij gezonde mensen kan verminderen.

Hypothese: Blokkering van de AT1R zal de ademhalingsgevoeligheid voor CO2 en de ernst van SDB bij gezonde mensen verminderen na één nacht van hypoxie.

Onderzoeksopzet Algemene procedures: Slaaponderzoeken worden uitgevoerd tussen 21.00 uur en 06.00 uur. Deelnemers komen 's avonds aan in het laboratorium en mogen 8 uur in de hypoxische kamer slapen. Ventilatiereacties zullen worden beoordeeld voordat de hypoxische kamer wordt binnengegaan en onmiddellijk na het ontwaken in de ochtend na slaaponderzoek. Losartan, een AT1R-antagonist, (50 mg/dosis; P.O.) of placebo zal gedurende het hele protocol driemaal worden toegediend: de ochtend van de experimentele dag, de avond een uur voorafgaand aan de beademingstests en ten slotte de volgende ochtend na een nacht. in de hypoxische kamer, een uur voor de tweede reeks beademingstests. Dit protocolontwerp is gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd en alle deelnemers zullen beide experimentele armen voltooien met een tussenpoos van ten minste 2 dagen (d.w.z. cross-over onderzoeksopzet). Tijdens de beademingstests worden de deelnemers bestudeerd in rugligging, 6 uur postprandiaal en 24 uur na cafeïne, en ademen ze door een standaard mondstuk met een neusklem. Niet-invasieve metingen van hartslag (HR), bloeddruk (BP), ademhalingsfrequentie (fB), ademvolume (VT), minuutventilatie (V̇E), cerebrale bloedstroom [beoordeeld door transcraniële Doppler (MCA en PCA)], end-tidal gassen (PETCO2 en PETO2) en bloedzuurstofverzadiging (SpO2; vingerpulsoximetrie) zullen continu worden gecontroleerd en geregistreerd. Venapunctie zal onmiddellijk voorafgaand aan beide ventilatoire responstests worden uitgevoerd en zal worden geanalyseerd op plasmarenine-activiteitsniveaus om functionele angiotensinereceptorblokkade te bevestigen.