Blokáda AT1R a periodické dýchání během spánku v hypoxii

Cíl: Stanovit účinky blokády receptoru angiotensinu-II (AT1R) na vztah mezi ventilační kontrolou a poruchou dýchání ve spánku (SDB) po noci hypoxického spánku u zdravých lidí.

Odůvodnění: Adaptace ventilace na hypoxii je jednou ze dvou hlavních adaptací, které lidem umožňují úspěšnou aklimatizaci na vysokou nadmořskou výšku. Jak parciální tlak kyslíku klesá se vzestupem, periferní chemoreceptory jsou stimulovány, což vede ke zvýšení ventilace. Počáteční hypoxická ventilační odpověď je zaměřena na augmentaci alveolárního PO2 a následně arteriálního PO2, ale vede k respirační alkalóze, kterou lze kompenzovat pouze snížením renální exkrece bikarbonátu. Navzdory metabolické kompenzaci zůstávají bazální dechový pohon a periferní citlivost chemoreceptorů zvýšené. Oba tyto prvky kontroly dýchání mají kontrastní důsledky pro stabilitu dýchání během spánku. Zvýšení bazální ventilace ve vysoké nadmořské výšce tlumí zisk rostlin, což je termín popisující, jak efektivně změna ventilace mění krevní plyny. Zisk rostlin je určen umístěním chemoreflexní reakce na izometabolickou hyperbolu. Když se arteriální PCO2 sníží během aklimatizace na vysokou nadmořskou výšku, bod rovnováhy se posune do strmější části izometabolické hyperboly, kde je k vyvolání dané změny v arteriálním PCO2 nutná větší změna ventilace. Tato funkce má ochranný charakter a působí na stabilizaci dýchání. Sklon vztahu mezi ventilací a arteriálním PCO2, označovaný jako zesílení regulátoru, je však ve vysoké nadmořské výšce značně zesílen, což může převážit účinek na zisk rostlin, destabilizující dýchání a predispozici k centrální spánkové apnoe. Léčby, které snižují zisk regulátoru bez dopadu na zisk rostlin, mohou stabilizovat dýchání a snížit závažnost centrální spánkové apnoe ve vysoké nadmořské výšce, aniž by negativně ovlivnily úspěšnou aklimatizaci.

Chemoreceptory karotického těla hrají důležitou regulační roli při řízení alveolární ventilace a jejich citlivost se zvyšuje ve vysoké nadmořské výšce. Nedávné studie prokázaly, že karotické tělo má lokální angiotensinový systém, který přispívá ke senzibilizaci funkce chemoreflexu u pacientů se srdečním selháním, spánkovou apnoe a po expozici intermitentní hypoxii. Nadměrná aktivita karotického těla totiž přispívá k nestabilitě dýchání a zvyšuje výskyt centrálních apnoe. Angiotensin II aktivuje karotické tělo a vede k aferentní činnosti. Buňky typu I v karotickém těle působí jako chemický senzor a exprimují jak angiotensinogen, tak dva receptory angiotensinu, AT1R a AT2R. Je zajímavé, že farmakologická blokáda AT1R má na hladině moře v normálním stavu malý funkční význam. Pokud je však aktivita chemoreceptorů zvýšena u stavů, jako je chronická a intermitentní hypoxie a městnavé srdeční selhání, pak blokáda AT1R tuto aktivitu částečně obrátí. Není známo, zda blokáda AT1R ve vysoké nadmořské výšce může nebo nemůže zmírnit nárůst citlivosti chemoreceptorů a snížit závažnost spánkové apnoe u lidí.

Účel: Zjistit, zda blokáda AT1R může zeslabit ventilační odezvu na CO2 a snížit závažnost dýchání s poruchou spánku u zdravých lidí.

Hypotéza: Blokáda AT1R sníží ventilační citlivost na CO2 a závažnost SDB u zdravých lidí po jedné noci hypoxie.

Návrh výzkumu Obecné postupy: Studie spánku budou prováděny mezi 21:00 a 06:00. Účastníci dorazí do laboratoře ve večerních hodinách a budou spát v hypoxické komoře po dobu 8 hodin. Ventilační odezvy budou hodnoceny před vstupem do hypoxické komory a bezprostředně po probuzení ráno po studii spánku. Buď Losartan, antagonista AT1R, (50 mg/dávka; P.O.) nebo placebo budou podávány třikrát během protokolu: ráno experimentálního dne, večer jednu hodinu před ventilačními testy a nakonec následující ráno po noci. v hypoxické komoře, hodinu před druhou baterií ventilačních testů. Tento návrh protokolu je randomizovaný, dvojitě zaslepený a kontrolovaný placebem a všichni účastníci dokončí obě experimentální ramena s odstupem alespoň 2 dnů (tj. design křížové studie). Během ventilačních testů budou účastníci studováni v poloze na zádech, 6 hodin po jídle a 24 hodin po kofeinu a dýchání přes standardní náustek s nosní svorkou. neinvazivní měření srdeční frekvence (HR), krevního tlaku (TK), dechové frekvence (fB), dechového objemu (VT), minutové ventilace (V̇E), průtoku krve mozkem [hodnotí se transkraniálním Dopplerem (MCA a PCA)], Plyny na konci přílivu (PETCO2 a PETO2) a saturace krve kyslíkem (SpO2; prstová pulzní oxymetrie) budou průběžně monitorovány a zaznamenávány. Venipunkce bude provedena bezprostředně před oběma testy ventilační odezvy a bude analyzována hladina plazmatické aktivity reninu, aby se potvrdila funkční blokáda receptoru pro angiotenzin.