Blokada AT1R i okresowe oddychanie podczas snu w stanie niedotlenienia

Cel: Określenie wpływu blokady receptora angiotensyny II typu I (AT1R) na związek między kontrolą wentylacji a zaburzeniami oddychania podczas snu (SDB) po nocy snu z niedotlenieniem u zdrowych ludzi.

Uzasadnienie: Adaptacja wentylacyjna do niedotlenienia jest jedną z dwóch głównych adaptacji umożliwiających ludziom pomyślną aklimatyzację na dużych wysokościach. Ponieważ ciśnienie cząstkowe tlenu spada wraz z wynurzaniem, obwodowe chemoreceptory są stymulowane, co powoduje wzrost wentylacji. Początkowa hipoksyjna odpowiedź wentylacyjna ma na celu zwiększenie pęcherzykowego, a następnie tętniczego PO2, ale powoduje zasadowicę oddechową, którą można skompensować jedynie poprzez zmniejszenie wydalania wodorowęglanów przez nerki. Pomimo kompensacji metabolicznej zarówno podstawowy napęd oddechowy, jak i reaktywność chemoreceptorów obwodowych pozostają podwyższone. Oba te elementy kontroli oddychania mają kontrastujące implikacje dla stabilności oddychania podczas snu. Wzrost podstawowej wentylacji na dużych wysokościach osłabia wzrost roślin, termin opisujący, jak skutecznie zmiana wentylacji zmienia gazometrię krwi. Przyrost roślin określa się przez umieszczenie odpowiedzi chemoreflex na hiperboli izometabolicznej. Kiedy tętnicze PCO2 zmniejsza się podczas aklimatyzacji do dużej wysokości, punkt równowagi przesuwa się do bardziej stromej części hiperboli izometabolicznej, gdzie konieczna jest większa zmiana wentylacji, aby wywołać daną zmianę tętniczego PCO2. Ta funkcja ma charakter ochronny i działa stabilizująco na oddychanie. Jednak nachylenie związku między wentylacją a tętniczym PCO2, określane jako zysk kontrolera, jest znacznie zwiększone na dużych wysokościach i może to przeważyć wpływ na przyrost roślin, destabilizując oddychanie i predysponując do centralnego bezdechu sennego. Zabiegi, które zmniejszają przyrost kontrolera bez wpływu na wzrost roślin, mogą ustabilizować oddychanie i zmniejszyć nasilenie centralnego bezdechu sennego na dużych wysokościach bez negatywnego wpływu na pomyślną aklimatyzację.

Chemoreceptory tętnicy szyjnej pełnią ważną rolę regulacyjną w kontrolowaniu wentylacji pęcherzykowej, a ich czułość zwiększa się na dużych wysokościach. Ostatnie badania wykazały, że krąg szyjny posiada lokalny układ angiotensyny, który przyczynia się do uwrażliwienia funkcji chemorefleksu u pacjentów z niewydolnością serca, bezdechem sennym oraz po narażeniu na przerywaną hipoksję. Rzeczywiście, nadmierna aktywność tętnicy szyjnej przyczynia się do niestabilności oddychania i zwiększa częstość bezdechów centralnych. Angiotensyna II aktywuje tętnicę szyjną i prowadzi do aktywności aferentnej. Komórki typu I w obrębie trzonu szyjnego działają jak czujnik chemiczny i wykazują ekspresję zarówno angiotensynogenu, jak i dwóch receptorów angiotensyny, AT1R i AT2R. Co ciekawe, blokada farmakologiczna AT1R ma niewielkie znaczenie funkcjonalne na poziomie morza w stanie normalnym. Ale jeśli aktywność chemoreceptorów jest zwiększona w stanach takich jak przewlekła i przerywana hipoksja oraz zastoinowa niewydolność serca, wówczas blokada AT1R częściowo odwraca tę aktywność. Nie wiadomo, czy blokada AT1R na dużych wysokościach może osłabić wzrost wrażliwości chemoreceptorów i zmniejszyć nasilenie bezdechu sennego u ludzi.

Cel: Określenie, czy blokada AT1R może osłabić odpowiedź wentylacyjną na CO2 i zmniejszyć nasilenie zaburzeń oddychania podczas snu u zdrowych ludzi.

Hipoteza: Blokada AT1R zmniejszy wrażliwość wentylacji na CO2 i nasilenie SDB u zdrowych ludzi po jednej nocy niedotlenienia.

Ogólne procedury projektu badawczego: Badania snu będą przeprowadzane między 21:00 a 06:00. Uczestnicy przyjadą do laboratorium wieczorem i będą mogli spać w komorze hipoksyjnej przez 8 godzin. Reakcje oddechowe zostaną ocenione przed wejściem do komory hipoksyjnej i natychmiast po przebudzeniu rano po badaniu snu. Losartan, antagonista AT1R (50 mg/dawkę; PO) lub placebo będą podawane trzy razy w całym protokole: rano w dniu eksperymentu, wieczorem na godzinę przed testami wentylacji i wreszcie następnego ranka po nocy w komorze hipoksyjnej na godzinę przed drugą baterią testów oddechowych. Ten projekt protokołu jest randomizowany, podwójnie zaślepiony i kontrolowany placebo, a wszyscy uczestnicy ukończą obie grupy eksperymentalne w odstępie co najmniej 2 dni (tj. projekt badania krzyżowego). Podczas testów wentylacji uczestnicy będą badani w pozycji leżącej, 6 godzin po posiłku i 24 godziny po spożyciu kofeiny, oddychając przez standardowy ustnik z zaciskiem na nos. Nieinwazyjne pomiary częstości akcji serca (HR), ciśnienia krwi (BP), częstości oddechów (fB), objętości oddechowej (VT), wentylacji minutowej (V̇E), mózgowego przepływu krwi [oceniane metodą przezczaszkowego dopplera (MCA i PCA)], gazy końcowo-wydechowe (PETCO2 i PETO2) oraz nasycenie krwi tlenem (SpO2; pulsoksymetria palcowa) będą monitorowane i rejestrowane w sposób ciągły. Nakłucie żyły zostanie wykonane bezpośrednio przed obydwoma testami odpowiedzi oddechowej i zostanie przeanalizowane pod kątem poziomu aktywności reniny w osoczu w celu potwierdzenia czynnościowej blokady receptora angiotensyny.