AT1R-salpaus ja säännöllinen hengitys unen aikana hypoksiassa

Tavoite: Selvittää angiotensiini-II:n, tyypin I reseptorin (AT1R) salpauksen vaikutukset hengityshallinnan ja unihäiriöisen hengityksen (SDB) väliseen suhteeseen yön hypoksisen unen jälkeen terveillä ihmisillä.

Perustelut: Hengityksen sopeutuminen hypoksiaan on yksi kahdesta suuresta mukautumisesta, joiden avulla ihmiset voivat tottua menestyksekkäästi korkeaan korkeuteen. Kun hapen osapaine laskee nousun myötä, perifeeriset kemoreseptorit stimuloituvat, mikä lisää ventilaatiota. Alkuperäisen hypoksisen ventilaatiovasteen tarkoituksena on lisätä alveolaarista PO2:ta ja myöhemmin valtimon PO2:ta, mutta tuloksena on hengitysalkaloosi, joka voidaan kompensoida vain vähentämällä bikarbonaatin erittymistä munuaisten kautta. Huolimatta aineenvaihdunnan kompensaatiosta, sekä perushengityksen toimintakyky että perifeeristen kemoreseptorien vaste ovat edelleen kohonneita. Näillä molemmilla hengityssuojan elementeillä on vastakkaiset vaikutukset hengityksen vakauteen unen aikana. Perustuuletuksen lisääntyminen korkealla merenpinnan yläpuolella heikentää kasvien voittoa, termi kuvaa, kuinka tehokkaasti ilmanvaihdon muutos muuttaa verikaasuja. Kasvin lisäys määritetään sijoittamalla kemorefleksivaste isometaboliseen hyperbolaan. Kun valtimoiden PCO2:ta vähennetään sopeutumisen aikana suuriin korkeuksiin, tasapainopiste siirtyy isometabolisen hyperbolan jyrkemmälle osalle, jossa suurempi muutos ventilaatiossa on tarpeen tietyn muutoksen herättämiseksi valtimon PCO2:ssa. Tämä ominaisuus on luonteeltaan suojaava ja vakauttaa hengitystä. Kuitenkin ventilaation ja valtimoiden PCO2:n välisen suhteen kaltevuus, jota kutsutaan ohjaimen vahvistukseksi, vahvistuu suuresti korkealla, ja tämä voi olla suurempi kuin vaikutus kasvien kasvuun, epävakauttaen hengitystä ja altistaen sentraaliselle uniapnealle. Hoidot, jotka vähentävät säätimen vahvistusta vaikuttamatta kasvien vahvistumiseen, voivat vakauttaa hengitystä ja vähentää keskusuniapnean vakavuutta korkealla ilman, että se vaikuta kielteisesti onnistuneeseen sopeutumiseen.

Kaulavaltimon kemoreseptorilla on tärkeä säätelyrooli alveolaarisen ventilaation säätelyssä, ja niiden herkkyys kasvaa korkealla. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kaulavaltimon kehossa on paikallinen angiotensiinijärjestelmä, joka edistää kemorefleksitoiminnan herkistymistä potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, uniapnea ja altistuminen ajoittaiselle hypoksialle. Todellakin, kaulavaltimon liikatoiminta edistää hengityksen epävakautta ja lisää keskusapneoiden ilmaantuvuutta. Angiotensiini II aktivoi kaulavaltimon kehoa ja johtaa afferenttiin toimintaan. Kaulavaltimon tyypin I solut toimivat kemiallisena sensorina ja ne ilmentävät sekä angiotensinogeeniä että kahta angiotensiinireseptoria, AT1R ja AT2R. Mielenkiintoista on, että AT1R:n farmakologisella salpauksella on vain vähän toiminnallista merkitystä merenpinnalla normaalitilassa. Mutta jos kemoreseptorin aktiivisuus lisääntyy sellaisissa olosuhteissa kuin krooninen ja ajoittainen hypoksia ja kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, AT1R:n salpaus kumoaa tämän toiminnan osittain. Ei tiedetä, voiko AT1R-salpaus suurella korkeudella vaimentaa kemoreseptorien herkkyyden nousua ja vähentää uniapnean vakavuutta ihmisillä.

Tarkoitus: Selvittää, voiko AT1R:n estäminen heikentää hengitysvastetta CO2:lle ja vähentää unihäiriöiden hengitysvaikeuksia terveillä ihmisillä.

Hypoteesi: AT1R:n estäminen vähentää hengitysherkkyyttä CO2:lle ja SDB:n vakavuutta terveillä ihmisillä yhden yön hypoksian jälkeen.

Tutkimussuunnittelu Yleiset menettelytavat: Unitutkimukset suoritetaan klo 21.00-06.00. Osallistujat saapuvat laboratorioon illalla ja saavat nukkua hypoksikammiossa 8 tuntia. Hengitysvasteet arvioidaan ennen siirtymistä hypoksiseen kammioon ja heti heräämisen jälkeen aamulla unitutkimuksen jälkeen. Joko losartaania, AT1R-antagonistia (50 mg/annos; P.O.) tai lumelääkettä annetaan kolme kertaa protokollan aikana: koepäivän aamuna, iltana tuntia ennen hengitystestejä ja lopuksi seuraavana aamuna yön jälkeen. hypoksisessa kammiossa tuntia ennen toista hengitystestisarjaa. Tämä protokollasuunnitelma on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu, ja kaikki osallistujat suorittavat molemmat kokeelliset haarat vähintään 2 päivän välein (ts. cross-over-tutkimuksen suunnittelu). Hengitystestien aikana osallistujia tutkitaan makuuasennossa, 6 tuntia aterian jälkeen ja 24 tuntia kofeiinin jälkeen ja hengittämistä tavallisen suukappaleen kautta, jossa on nenäpuristin. Ei-invasiiviset sydämen sykkeen (HR), verenpaineen (BP), hengitystaajuuden (fB), hengityksen tilavuuden (VT), minuuttihengityksen (V̇E), aivojen verenvirtauksen mittaukset [arvioituna transkraniaalisella Dopplerilla (MCA ja PCA)], vuoroveden loppukaasuja (PETCO2 ja PETO2) ja veren happisaturaatiota (SpO2; sormipulssioksimetria) seurataan ja tallennetaan jatkuvasti. Suonenpunktio suoritetaan välittömästi ennen molempia ventilaatiovastetestejä ja analysoidaan plasman reniiniaktiivisuustasot toiminnallisen angiotensiinireseptorin salpauksen varmistamiseksi.