アントラサイクリン性心筋症を予防するための予防的リシノプリル。

現在まで、アントラサイクリン系化学療法は多くのがん治療において依然として主要な役割を果たしており、乳がん患者の約 32%、高齢リンパ腫患者の 57 ～ 70%、小児がん生存者の 50 ～ 60% がアントラサイクリン系化学療法で治療されています。

これらの患者のうち、アントラサイクリン系化学療法を受けている患者の約 9 ～ 24%% がアントラサイクリン系心筋症を発症し、大多数は化学療法開始から最初の 12 か月以内に徴候および/または症状を示します。 アントラサイクリン系心筋症の発症は、たとえ無症状であっても、がん患者の心臓の転帰に悪影響を与えるだけでなく、治療の機会をより効果の低い治療法に制限し、その結果、効果の低い治療法にも制限します。

アントラサイクリン誘発性心筋症の治療に関する証拠に基づく研究は限られており、主に標準的な心不全治療を対象としています。 2006 年に、Cardinale ら。トロポニンの上昇によって定義される心筋細胞損傷の早期治療に、エナラプリルを使用すると、左心室駆出率の低下と心臓イベントの発生が防止されることを発見しました。 その後、2010 年に Cardinale ら。また、駆出率45%以下と定義される心筋症の発症時に、標準的な心不全治療法（エナラプリル、カルベジロール）によるアントラサイクリン系心筋症の治療が、左室駆出率の完全な回復と心臓転帰の改善につながることも発見した。 実際、研究の多くは、左心室機能不全の初期兆候が現れた患者の管理に焦点を当ててきました。 残念なことに、この戦略にもかかわらず、最大 11% が依然としてニューヨーク心臓協会のクラス 3 または 4 の心不全症状を発症し続けています。

依然として重大な問題は、まだ左心室機能不全を示していない無症状の患者を治療するかどうか、そして最終的にはどのように治療するかということである。 リシノプリルの使用は収縮期心不全患者においてよく研究されており、駆出率が 40% 未満のすべての患者においてクラス I の適応となります。 ランダム化対照試験では、駆出率の低下による心不全の罹患率と死亡率の低下における利点が確立されています。 アントラサイクリン誘発性心毒性はがん患者の全体的な予後に重大な影響を及ぼし、アントラサイクリンによる左心室機能不全の発症後の治療にもかかわらず、依然として多くの患者が心不全を発症する結果となるため、予防治療が緊急に必要とされている。アントラサイクリン誘発性の左心室機能不全の予防に。

したがって、我々の研究の目的は、アントラサイクリン誘発性心毒性の予防におけるアンジオテンシン変換酵素阻害剤の潜在的な利点を示すことです。

これは、アントラサイクリン系化学療法（ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、またはミトキサントン）による治療を受ける患者をリシノプリルまたはプラセボ群に登録する前向き無作為化盲検プラセボ対照臨床試験です。 この研究はジェネシス・ハーレーがん研究所で実施される。 患者にアントラサイクリン系化学療法剤の投与を開始しようとする担当腫瘍医は、患者に募集チラシとインフォームドコンセント用紙を渡し、研究看護師に紹介します。 参加に興味があり、除外基準を満たさない被験者は、最初の治療前に研究看護師によって同意され、登録されます。

研究プロトコルの概要を以下に示します。

登録 (Genesys Hurley Cancer Institute 研究看護師が実施):

• 年齢、併存疾患、薬剤、心血管疾患の家族歴、喫煙状況、身体測定値 (身長と体重) などのベースライン特性が取得されます。
• 患者はジェネシス心臓研究所で心エコー検査を受けるために送られる
• 患者は研究薬またはプラセボ薬のいずれかに無作為に割り付けられます。 研究グループに参加している場合は、1日1回リシノプリル5mg経口錠剤の投与を開始します。 プラセボ群の場合、研究薬局によってプラセボ薬の投与が開始されます。

治療の初日 (通常は登録後 1 ～ 3 週間)。 以下の作業は、ジェネシス・ハーレーがん研究所の研究看護師および研究薬剤師によって行われます。

• バイタルサインが採取され、記録されます
• 被験者は治験薬による副作用がないかスクリーニングされます。 副作用が認められた場合、Genesys Hurley Cancer Institute の研究看護師は、さらなる指示を得るために研究責任者 (Andrew Hideos) に連絡します。
• 被験者の収縮期血圧が90 mmHgを超えている場合、盲検を維持するために、リシノプリル5mgを1日1回2錠（1日1回10mgに相当）服用するよう指示されるか、プラセボ薬を1日1回2錠服用するよう指示されます。
• 被験者の収縮期血圧が90 mmHg未満の場合、被験者は治験薬（リシノプリルまたはプラセボ）の投与を中止され、研究から除外されます。 有害事象を評価するために治験責任医師に連絡します。

フォローアップ訪問（通常、最初の治療から1〜3週間後）。 以下の作業は、ジェネシス・ハーレーがん研究所の研究看護師および研究薬剤師によって行われます。

• バイタルサインが採取され、記録されます
• 被験者は治験薬による副作用がないかスクリーニングされます。 副作用が認められた場合、研究看護師はさらなる指示を得るために研究責任者 (Andrew Hinojos) に連絡します。
• 被験者の最高血圧が90mmHg以上で、現在リシノプリル5mgを1日1回2錠（1日1回10mgに相当）服用している場合は、リシノプリル5mgを1日1回4錠（20mgに相当）服用するよう指示されます。一日一回）。 プラセボ群には、失明を維持するために1日1回4錠のプラセボ薬を服用するよう指示される。
• 対象者の収縮期血圧が90 mmHg未満で、現在リシノプリル5mgを1日1回2錠（1日1回10mgに相当）服用している場合は、リシノプリル5mgを1日1回1錠に減らすよう指示されます。 彼らは、12か月間、1日1回、リシノプリル5mgの用量を維持されます。 プラセボ群の患者には、有害事象を除外するために研究責任者に連絡する。 有害事象がない場合は、1 日 1 回 1 錠のプラセボ薬を服用するように指示されます。

2 回目の治療 (通常、最初の治療から 1 ～ 3 週間後)。 以下の作業は、ジェネシス・ハーレーがん研究所の研究看護師および研究薬剤師によって行われます。

• バイタルサインが採取され、記録されます
• 被験者は治験薬による副作用がないかスクリーニングされます。 副作用が認められた場合、研究看護師はさらなる指示を得るために研究責任者 (Andrew Hideos) に連絡します。
• 被験者の収縮期血圧が90 mmHgを超え、リシノプリル5mgを1日1回4錠（1日1回20mgに相当）服用している場合。 この用量を12か月間維持します。
• 対象者の収縮期血圧が90 mmHg以下で、現在リシノプリル5mgを1日1回4錠服用している場合は、リシノプリル5mgを1日1回2錠（1日1回10mgに相当）服用するよう指示されます。 。 彼らはこのレジメンを12か月間維持されます
• 被験者がプラセボ群で、収縮期血圧が 90 mmHg 以下の場合: 有害事象を除外するために治験責任医師に連絡します。 有害事象がない場合は、1日1回2錠のプラセボ薬を服用するよう指示されます。
• 被験者が1日1回、リシノプリル5mgを1錠服用している場合：収縮期血圧が90mmHgを超えている場合は、この用量を12か月間維持します。 収縮期血圧が90mmHg以下の場合、治験薬の投与が中止され、研究から除外されます。

緊張および緊張率を伴う心エコー図は、登録時、登録日から 3 か月、6 か月、9 か月、および 12 か月の間隔で実行されます。

Genesys Hurley Cancer Institute Research Pharmacy がプラセボと治験薬の投与を担当します。 彼らは、研究グループまたはプラセボグループのいずれかに患者が参加していることを認識します（「盲検化されていない」）。 彼らは、治験薬と同様に見えるように処方されたプラセボの投与により、研究者と研究チームが割り当てられた患者グループに対して「盲検」状態を維持する責任を負います。

研究看護師、腫瘍学チーム、心臓病学チーム、および研究研究者は、被験者がどの薬剤を投与されているかを知ることはできませんが、GHCI 研究薬局と当社のデータベース管理システム RedCap の助けを借りて機密情報として扱われます。

潜在的な薬物相互作用が特定された場合、または患者の血圧が持続的に低い状態であり、盲検化された主任研究者では解決できない場合、当社はこれらの問題を解決するために「盲検化されていない」研究者であるビクター・メディナを指名しました。

この研究の主要評価項目は、プラセボと比較した、アントラサイクリン化学療法の前、最中、後のひずみおよびひずみ速度パラメータの変化の変化です。

副次的転帰は、がん治療関連心機能障害（CTRCD）に関する米国心エコー図学会のコンセンサスに基づいています。 CTRCDは、少なくとも2つの心不全の徴候および症状（下肢の腫れ、頸静脈拍動の上昇、起座呼吸、発作性夜間呼吸困難、労作時呼吸困難）を伴う、駆出量の10％を超える53％未満の減少として定義されます。 ベースライン時の駆出率がベースライン<53%である患者は、駆出率がベースラインから10%を超えて減少し、少なくとも2つの心不全の徴候および/または症状がある場合、二次エンドポイントに配置されます。 また、心不全の徴候や症状を伴わない駆出率＞10％の低下として定義される無症候性アントラサイクリン系心筋症についても検討します。 ベースライン時の駆出率が53%未満の患者では、少なくとも2つの心不全の兆候および/または症状がなく、駆出率がベースラインから10%を超えて減少する場合、二次評価項目に入れられます。 また、1年間の追跡調査中に、何らかの原因による死亡、心臓原因による死亡、急性肺水腫、顕性心不全、治療を必要とする生命を脅かす不整脈などと定義される心臓イベントの発生についても調査します。

治療によりイベント発生率が50％（10％対20％）減少するという所定の推定に基づいて、研究者らは1グループあたり約95人の患者を募集する予定である。

ブラインド従来の 2 次元心エコー検査は、標準的な市販の装置を使用して実行されます。 画像化は、患者を仰臥位または左側臥位で実施します。 データは、米国心エコー図学会に従って、3.5 MHz トランスデューサーを使用して心尖部 (2 および 4 腔および心尖部長軸) および胸骨傍 (長軸および短軸) ビューで収集されます。 透過流速信号は、カラーフローイメージングによって左心室流入と位置合わせされた、弁尖の先端に2 mmのパルスドプラサンプルボリュームを配置することによって、4腔ビューで取得されます。 初期拡張期 (E) および拡張期後期 (A) のピーク速度、E 波の減速時間、E 波と A 波の比、および A 波の持続時間が測定されます。

組織ドップラーベースのイメージング (TDI) を使用した、左心室心筋のひずみとひずみ速度の包括的な評価。 従来の心尖部 2 腔および 4 腔ビューで平均フレーム レート 90 ± 5 フレーム/秒の左心室の標準 2D グレースケール画像が取得されます。 測定されるパラメータは、最大収縮期速度、収縮期初期および後期の速度、拡張期初期および後期の速度です。 基礎値は、TDI ベースのひずみ評価の最良の再現性を表すと考えられます。 ピーク収縮期縦ひずみおよびひずみ速度パラメータは、2 つの心尖腔の 4 つのセグメント (2 腔および 4 腔ビュー) から計算され、導出されます。

研究データは、REDCap (研究電子データ キャプチャ) の Ascension インストールを使用して収集および管理されます。 REDCap は、研究研究のためのデータ収集をサポートするように設計された安全な Web アプリケーションであり、使いやすい Web ベースの症例報告フォーム、リアルタイムのデータ入力検証 (データ タイプや範囲チェックなど)、監査証跡、および匿名化されたデータを提供します。共通の統計パッケージへのデータ エクスポート メカニズム。

心エコー図データは、パスワードで保護された専用の心エコー図表示ソフトウェアにシネループ形式で保存され、盲検の別の心臓専門医によって分析されます。

患者は標準的な腫瘍学的評価に従って評価されます。 治療を担当する腫瘍専門医は、個人的な基準と臨床判断に基づいて治療法を決定します。

アントラサイクリン誘発性心不全を発症した患者は、担当腫瘍医と臨床シナリオに従って治療されます。