Profylaktisk lisinopril for at forhindre antracyklin kardiomyopati.

Til dato spiller antracyklin-kemoterapiregimer stadig en stor rolle i mange cancerbehandlinger, ca. 32% af brystkræftpatienter, 57-70% af ældre lymfompatienter og 50-60% af børnekræftoverlevere behandles med et antracyklinregime.

Af disse patienter vil cirka 9-24 %% af patienterne i antracyklin kemoterapi udvikle antracyklin kardiomyopati, og størstedelen vil vise sig med tegn og/eller symptomer inden for de første 12 måneder efter start af kemoterapi. Begyndelsen af ​​antracyklin kardiomyopati, selv asymptomatisk, påvirker ikke kun kræftpatienters hjerteresultat negativt, men begrænser også deres terapeutiske muligheder til mindre aggressive og følgelig mindre effektive behandlinger

Der er begrænset evidensbaseret forskning til behandling af antracyklin-induceret kardiomyopati og er hovedsageligt rettet mod standardbehandling af hjertesvigt. I 2006, Cardinale et al. fundet tidlig behandling af myokardiecelleskade, som defineret ved en stigning i troponin, med enalapril forhindrer venstre ventrikulær ejektionsfraktion fald samt forekomsten af ​​hjertebegivenheder. Efterfølgende i 2010, Cardinale et al. fandt også, at behandling af antracyklin kardiomyopati med standard hjertesvigt terapi (enalapril, carvedilol) ved begyndelsen af ​​kardiomyopati, defineret som ejektionsfraktion på ≤ 45 %, fører til fuldstændig genopretning af venstre ventrikulær ejektionsfraktion og forbedrede hjerteresultater. Faktisk har meget af forskningen været fokuseret på behandling af patienter, der udvikler tidlige tegn på venstre ventrikulær dysfunktion. Desværre, på trods af denne strategi, fortsætter op til 11% stadig med at udvikle New York Heart Association klasse 3 eller 4 hjertesvigtssymptomer.

Et afgørende spørgsmål er fortsat, hvorvidt og i sidste ende hvordan man skal behandle patienter, der stadig er asymptomatiske, som endnu ikke viser venstre ventrikulær dysfunktion. Anvendelse af lisinopril er blevet grundigt undersøgt hos patienter med systolisk hjertesvigt og er en klasse I-indikation hos alle patienter med en ejektionsfraktion på <40 %. Randomiserede kontrolforsøg har etableret deres fordele ved at reducere sygelighed og dødelighed ved hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion. Da antracyklin-induceret kardiotoksicitet har en betydelig indvirkning på den overordnede prognose hos cancerpatienter og på trods af behandling efter udvikling af venstre ventrikulær dysfunktion fra antracykliner stadig vil resultere i, at en stor del af patientpopulationen udvikler hjertesvigt, er der et presserende behov for profylaktisk behandling til forebyggelse af antracyklin-induceret venstre ventrikulær dysfunktion.

Hensigten med vores undersøgelse er således at vise de potentielle fordele ved angiotensin-konverterende enzymhæmmere til at forhindre anthracyclin-induceret kardiotoksicitet.

Dette er et prospektivt, randomiseret, blindet og placebokontrolleret klinisk forsøg, som vil inkludere patienter, der skal behandles med antracyklinkemoterapi (doxorubicin, epirubicin, idrarubicin eller mitoxanton) til enten lisinopril- eller placebogruppen. Undersøgelsen vil blive udført på Genesys Hurley Cancer Institute. Den behandlende onkolog, der har til hensigt at starte patienten på antracyklin kemoterapeutisk middel, vil give patienten en rekrutteringsfolder og informeret samtykkeerklæring og henvises til forskningssygeplejersken. Forsøgspersoner, der er interesserede i at deltage, og som ikke opfylder nogen af ​​udelukkelseskriterierne, vil blive godkendt og tilmeldt af forskningssygeplejersken før deres første behandling.

Studieprotokollen er skitseret nedenfor.

Tilmelding (Udført af Genesys Hurley Cancer Institute forskningssygeplejerske):

• Baseline-karakteristika vil blive opnået, herunder: alder, følgesygdomme, medicin, familiehistorie med kardiovaskulær sygdom, rygestatus og kropsmålinger (højde og vægt).
• Patienten vil blive sendt til ekkokardiogram, der skal udføres på Genesys Heart Institute
• Patienten vil blive randomiseret til enten studie- eller placebolægemiddel. Hvis de er i undersøgelsesgruppen, vil de blive startet på lisinopril 5 mg oral tablet én gang dagligt. Hvis de er i placebogruppen, vil de blive startet på placebolægemidlet af forskningsapoteket

Første behandlingsdag (typisk 1-3 uger efter indskrivning). Følgende vil blive udført af Genesys Hurley Cancer Institute forskningssygeplejerske og forskningsfarmaceut:

• Vitale tegn vil blive taget og registreret
• Forsøgspersonen vil blive screenet for eventuelle bivirkninger fra undersøgelseslægemidlet. Hvis der konstateres bivirkninger, vil Genesys Hurley Cancer Institute-forskningssygeplejersken kontakte undersøgelsens efterforsker (Andrew Hinojos) for yderligere instruktion.
• Hvis forsøgspersonernes systoliske blodtryk er over 90 mmHg, vil de blive instrueret i at tage 2 tabletter lisinopril 5 mg én gang dagligt (svarende til 10 mg én gang dagligt) eller instrueret i at tage 2 tabletter placebolægemiddel én gang dagligt for at bevare blinde.
• Hvis forsøgspersonernes systoliske blodtryk er under 90 mmHg, vil de blive taget af undersøgelsesmidlet (Lisinopril eller placebo) og fjernet fra undersøgelsen. Undersøgelsens investigator vil blive kontaktet for at evaluere for uønskede hændelser

Opfølgningsbesøg (typisk 1-3 uger efter første behandling). Følgende vil blive udført af Genesys Hurley Cancer Institute forskningssygeplejerske og forskningsfarmaceut:

• Vitale tegn vil blive taget og registreret
• Forsøgspersonen vil blive screenet for eventuelle bivirkninger fra undersøgelseslægemidlet. Hvis der konstateres bivirkninger, vil forskningssygeplejersken kontakte undersøgelsens investigator (Andrew Hinojos) for yderligere instruktion
• Hvis forsøgspersonernes systoliske blodtryk er over 90 mmHg, og de i øjeblikket tager 2 tabletter lisinopril 5 mg én gang dagligt (svarende til 10 mg én gang dagligt), vil de blive instrueret i at tage 4 tabletter lisinopril 5 mg én gang dagligt (svarende til 20 mg). En gang om dagen). Placebogruppen vil blive instrueret i at tage 4 tabletter placebolægemiddel én gang dagligt for at bevare blind.
• Hvis forsøgspersonernes systoliske blodtryk er under 90 mmHg, og de i øjeblikket tager 2 tabletter lisinopril 5 mg én gang dagligt (svarende til 10 mg én gang dagligt), vil de instrueres i at nedsætte til 1 tablet lisinopril 5 mg én gang dagligt. De vil blive opretholdt på den dosis lisinopril 5 mg én gang dagligt i 12 måneder. Dem i placebogruppen, vil undersøgelsens efterforsker blive kontaktet for at udelukke bivirkninger. Hvis der ikke er nogen bivirkninger, vil de blive bedt om at tage 1 tablet placebo en gang dagligt.

Anden behandling (Typisk 1-3 uger efter første behandling). Følgende vil blive udført af Genesys Hurley Cancer Institute forskningssygeplejerske og forskningsfarmaceut:

• Vitale tegn vil blive taget og registreret
• Forsøgspersonen vil blive screenet for eventuelle bivirkninger fra undersøgelseslægemidlet. Hvis der konstateres bivirkninger, vil forskningssygeplejersken kontakte undersøgelsens investigator (Andrew Hinojos) for yderligere instruktion.
• Hvis forsøgspersonernes systoliske blodtryk er over 90 mmHg, og de tager 4 tabletter lisinopril 5 mg én gang dagligt (svarende til 20 mg én gang dagligt). De vil blive holdt ved denne dosis i 12 måneder.
• Hvis forsøgspersonernes systoliske blodtryk er mindre end eller lig med 90 mmHg, og de i øjeblikket tager 4 tabletter lisinopril 5 mg én gang dagligt, vil de blive instrueret i at tage 2 tabletter lisinopril 5 mg én gang dagligt (svarende til 10 mg én gang dagligt) . De vil blive holdt på denne kur i 12 måneder
• Hvis forsøgspersonen er i placebogruppen, og det systoliske blodtryk er mindre end eller lig med 90 mmHg: Undersøgelsesforskeren vil blive kontaktet for at udelukke bivirkninger. Hvis der ikke er nogen bivirkninger, vil de blive bedt om at tage 2 tabletter placebo en gang dagligt
• Hvis forsøgspersonen tager 1 tablet lisinopril 5 mg én gang dagligt: ​​Hvis det systoliske blodtryk er over 90 mmHg, vil det blive holdt ved denne dosis i 12 måneder. Hvis det systoliske blodtryk er 90 mmHg eller derunder, vil de blive taget af undersøgelsesmidlet og fjernet fra undersøgelsen

Ekkokardiogrammer med belastning og belastningshastighed vil blive udført ved tilmelding, 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder og 12 måneders intervaller fra tilmeldingsdato.

Genesys Hurley Cancer Institute Research Pharmacy vil være ansvarlig for administrationen af ​​placeboet og undersøgelseslægemidlet. De vil være opmærksomme ("ublindet") om patienternes deltagelse i enten undersøgelsen eller placebogruppen. De vil være ansvarlige for at fastholde, at efterforskerne og forskerholdet forbliver "blinde" over for den patientgruppe, der er allokeret ved administration af placeboen, som er formuleret til at ligne undersøgelseslægemidlet.

Forskningssygeplejersken, onkologiteamet, kardiologiteamet og undersøgelsens efterforskere vil være uvidende om, hvilket lægemiddel forsøgspersonen modtager, hvilket vil blive gjort fortroligt ved hjælp af GHCI-forskningsapoteket og vores databasestyringssystem, RedCap.

Hvis nogen potentielle lægemiddelinteraktioner identificeres, eller patientens blodtryk er vedvarende lavt, hvilket ikke kan løses af den blindede hovedforsker, har vi udpeget en "ublindet" forskningsforsker, Victor Medina, til at løse disse problemer.

Det primære endepunkt for denne undersøgelse er en ændring i ændring i belastnings- og belastningshastighedsparametre før, under og efter antracyklinkemoterapi sammenlignet med placebo.

Sekundære resultater er baseret på American Society of Echocardiography konsensus om cancerterapi-relateret hjertedysfunktion (CTRCD). CTRCD er defineret som et fald i ejektion >10 % under 53 % med mindst 2 tegn og symptomer på hjertesvigt (hævelse af underekstremiteter, forhøjet jugular venøs pulsation, orthopnø, paroxysmal natlig dyspnø, dyspnø ved anstrengelse). Dem med en baseline ejektionsfraktion <53 % ved baseline vil blive placeret i det sekundære endepunkt, hvis deres ejektionsfraktion falder med >10 % fra deres baseline med mindst 2 tegn og/eller symptomer på hjertesvigt. Vi vil også undersøge subklinisk antracyklin kardiomyopati defineret som et fald i ejektionsfraktion >10 % under 53 % uden tegn og/eller symptomer på hjertesvigt. Hos dem med en baseline ejektionsfraktion <53 % ved baseline vil blive placeret i det sekundære endepunkt, hvis deres ejektionsfraktion falder med >10 % fra deres baseline uden mindst 2 tegn og/eller symptomer på hjertesvigt. Vi vil også undersøge forekomsten af ​​hjertehændelser under 1-års opfølgningen defineret som død af enhver årsag, død som følge af en hjerteårsag, akut lungeødem, åbenlyst hjertesvigt og livstruende arytmier, der kræver behandling.

Baseret på et forudbestemt skøn om, at behandlingen reducerer hændelsesraten med 50 % (10 % versus 20 %), har undersøgelsens efterforskere til hensigt at rekruttere cirka 95 patienter pr. gruppe.

Blind konventionel 2-dimensionel ekkokardiografi vil blive udført ved brug af standard kommercielt tilgængeligt udstyr. Billeddannelse vil blive udført med patienter enten på liggende eller i venstre lateral decubitusposition. Data vil blive indsamlet ved hjælp af en 3,5-MHz transducer i den apikale (2- og 4-kammer og apikale langakse) og parasternale (lange og korte akse) visninger ifølge American Society of Echocardiography. Transmitral flowhastighedssignaler vil blive opnået i firekammervisningen ved at placere et 2-mm pulseret doppler-prøvevolumen ved spidserne af ventilbladene, justeret med venstre ventrikulær indstrømning ved farveflowbilleddannelse. Top tidlige (E) og sene diastoliske (A) hastigheder, E-bølge decelerationstid, forholdet mellem E og A bølge og A-bølge varighed vil blive målt.

En omfattende vurdering af belastningen og belastningshastigheden for det venstre ventrikulære myokardium ved hjælp af vævs-Doppler-baseret billeddannelse (TDI). Standard 2D gråskalabilleder af venstre ventrikel med en gennemsnitlig billedhastighed på 90 ± 5 billeder pr. sekund ved konventionelle apikale 2- og 4-kammervisninger vil blive erhvervet. De målte parametre vil være den maksimale systoliske hastighed, tidlige og sene systoliske hastigheder, tidlige og sene diastoliske hastigheder. Basalværdier anses for at repræsentere den bedste reproducerbarhed for TDI-baseret belastningsvurdering. Peak systolisk longitudinelle belastning og belastningshastighedsparametre vil blive beregnet og udledt fra fire segmenter af de to apikale kamre (2- og 4-kammervisninger).

Studiedata vil blive indsamlet og administreret ved hjælp af Ascension-installationen af ​​REDCap (Research Electronic Data Capture). REDCap er en sikker webapplikation designet til at understøtte datafangst til forskningsstudier, der giver brugervenlige webbaserede case-rapportformularer, realtidsvalidering af dataindtastning (f.eks. til datatyper og rækkeviddetjek), revisionsspor og en afidentificeret dataeksportmekanisme til almindelige statistiske pakker.

Ekkokardiografiske data vil blive gemt i cine-loop-format på en privat, adgangskodebeskyttet ekkokardiogramvisningssoftware og analyseret af en separat blindet kardiolog.

Patienterne vil blive evalueret i henhold til den onkologiske standardevaluering. Den behandlende onkolog vil træffe beslutninger om deres behandling baseret på deres personlige standarder og kliniske skøn.

Patienter, som udvikler antracyklin-induceret hjertesvigt, vil blive behandlet i henhold til den behandlende onkolog og det kliniske scenarie.