Profylaktisk lisinopril for å forhindre antracyklin kardiomyopati.

Til dags dato spiller antracyklinkjemoterapiregimer fortsatt en viktig rolle i mange kreftbehandlinger, omtrent 32 % av brystkreftpasientene, 57–70 % av eldre lymfompasienter og 50–60 % av overlevende kreft i barndommen behandles med et antracyklinregime.

Av disse pasientene vil ca. 9-24 %% av pasientene på antracyklinkjemoterapi utvikle antracyklinkardiomyopati, og de fleste vil ha tegn og/eller symptomer innen de første 12 månedene etter oppstart av kjemoterapi. Utbruddet av antracyklin kardiomyopati, selv asymptomatisk, påvirker ikke bare hjerteresultatet til kreftpasienter negativt, men begrenser også deres terapeutiske muligheter til mindre aggressive og følgelig mindre effektive terapier.

Det er begrenset evidensbasert forskning for behandling av antracyklinindusert kardiomyopati og er hovedsakelig rettet mot standard hjertesviktbehandling. I 2006, Cardinale et al. funnet tidlig behandling av myokardcelleskade, som definert av en økning i troponin, med enalapril forhindrer reduksjon av venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon samt forekomst av hjertehendelser. Senere i 2010, Cardinale et al. fant også at behandling av antracyklinkardiomyopati med standard hjertesviktbehandling (enalapril, karvedilol) ved utbruddet av kardiomyopati, definert som ejeksjonsfraksjon på ≤ 45 %, fører til fullstendig gjenoppretting av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon og forbedret hjerteutfall. Mye av forskningen har faktisk vært fokusert på behandling av pasienter som utvikler tidlige tegn på venstre ventrikkeldysfunksjon. Dessverre, til tross for denne strategien, fortsetter opptil 11 % å utvikle New York Heart Association klasse 3 eller 4 hjertesviktsymptomer.

Et avgjørende spørsmål gjenstår er hvorvidt, og til slutt hvordan, skal behandles pasienter som fortsatt er asymptomatiske som ennå ikke viser venstre ventrikkel dysfunksjon. Lisinoprilbruk er godt studert hos pasienter med systolisk hjertesvikt og er en klasse I-indikasjon hos alle pasienter med en ejeksjonsfraksjon på <40 %. Randomiserte kontrollforsøk har etablert fordelene ved å redusere sykelighet og dødelighet ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon. Siden antracyklinindusert kardiotoksisitet har en betydelig innvirkning på den totale prognosen hos kreftpasienter og til tross for behandling etter utvikling av venstre ventrikkel dysfunksjon fra antracykliner fortsatt vil føre til at en stor del av pasientpopulasjonen utvikler hjertesvikt, er det et presserende behov for profylaktisk behandling. for å forhindre antracyklin-indusert venstre ventrikkel dysfunksjon.

Derfor er intensjonen med vår studie å vise de potensielle fordelene med angiotensinkonverterende enzymhemmere for å forhindre antracyklinindusert kardiotoksisitet.

Dette er en prospektiv, randomisert, blindet og placebokontrollert klinisk studie som vil inkludere pasienter som skal behandles med antracyklinkjemoterapi (doksorubicin, epirubicin, idrarubicin eller mitoksanton) til enten lisinopril- eller placebogruppen. Studien vil bli utført ved Genesys Hurley Cancer Institute. Den behandlende onkologen som har til hensikt å starte pasienten med antracyklin kjemoterapeutisk middel vil gi pasienten en rekrutteringsfolder og informert samtykkeskjema og henvist til forskningssykepleieren. Forsøkspersoner som er interessert i å delta, som ikke oppfyller noen av eksklusjonskriteriene, vil bli samtykket og registrert av forskningssykepleieren før deres første behandling.

Studieprotokollen er skissert nedenfor.

Påmelding (Utført av forskningssykepleieren ved Genesys Hurley Cancer Institute):

• Baseline-karakteristika vil bli oppnådd, inkludert: alder, komorbiditeter, medisiner, familiehistorie med hjerte- og karsykdommer, røykestatus og kroppsmål (høyde og vekt).
• Pasienten vil bli sendt til ekkokardiogram som skal utføres ved Genesys Heart Institute
• Pasienten vil bli randomisert til enten studie- eller placebomedisin. Hvis de er i studiegruppen, vil de bli startet på lisinopril 5 mg oral tablett en gang daglig. Hvis de er i placebogruppen, vil de bli startet på placebomedisinen av forskningsapoteket

Første behandlingsdag (typisk 1-3 uker etter innskrivning). Følgende vil bli utført av Genesys Hurley Cancer Institute forskningssykepleier og forskningsfarmasøyt:

• Vitale tegn vil bli tatt og registrert
• Forsøkspersonen vil bli screenet for eventuelle bivirkninger fra studiemedisinen. Hvis det registreres bivirkninger, vil forskningssykepleieren ved Genesys Hurley Cancer Institute kontakte studieforskeren (Andrew Hinojos) for videre instruksjon.
• Hvis forsøkspersonens systoliske blodtrykk er over 90 mmHg, vil de bli bedt om å ta 2 tabletter lisinopril 5 mg en gang daglig (tilsvarer 10 mg en gang daglig) eller instruert om å ta 2 tabletter med placebo medikament en gang daglig for å opprettholde blindhet.
• Hvis forsøkspersonens systoliske blodtrykk er under 90 mmHg, vil de bli tatt av studiemedisinen (lisinopril eller placebo) og fjernet fra studien. Studieutforskeren vil bli kontaktet for å evaluere for uønskede hendelser

Oppfølgingsbesøk (vanligvis 1-3 uker etter første behandling). Følgende vil bli utført av Genesys Hurley Cancer Institute forskningssykepleier og forskningsfarmasøyt:

• Vitale tegn vil bli tatt og registrert
• Forsøkspersonen vil bli screenet for eventuelle bivirkninger fra studiemedisinen. Hvis det oppdages bivirkninger, vil forskningssykepleieren kontakte studieutforskeren (Andrew Hinojos) for videre instruksjon
• Hvis forsøkspersonens systoliske blodtrykk er over 90 mmHg og de for øyeblikket tar 2 tabletter lisinopril 5 mg en gang daglig (tilsvarer 10 mg en gang daglig), vil de bli bedt om å ta 4 tabletter lisinopril 5 mg en gang daglig (tilsvarer 20 mg en gang om dagen). Placebogruppen vil bli bedt om å ta 4 tabletter placebo en gang daglig for å opprettholde blindhet.
• Hvis forsøkspersonens systoliske blodtrykk er under 90 mmHg og de for øyeblikket tar 2 tabletter lisinopril 5 mg én gang daglig (tilsvarer 10 mg én gang daglig), vil de instrueres om å redusere til 1 tablett lisinopril 5 mg én gang daglig. De vil opprettholdes på den dosen lisinopril 5 mg én gang daglig i 12 måneder. De i placebogruppen, vil studieforskeren bli kontaktet for å utelukke uønskede hendelser. Hvis ingen bivirkninger, vil de bli bedt om å ta 1 tablett placebo en gang daglig.

Andre behandling (Typisk 1-3 uker etter første behandling). Følgende vil bli utført av Genesys Hurley Cancer Institute forskningssykepleier og forskningsfarmasøyt:

• Vitale tegn vil bli tatt og registrert
• Forsøkspersonen vil bli screenet for eventuelle bivirkninger fra studiemedisinen. Hvis det oppdages bivirkninger, vil forskningssykepleieren kontakte studieforskeren (Andrew Hinojos) for videre instruksjon.
• Hvis forsøkspersonens systoliske blodtrykk er over 90 mmHg og de tar 4 tabletter lisinopril 5 mg én gang daglig (tilsvarer 20 mg én gang daglig). De vil opprettholdes ved denne dosen i 12 måneder.
• Hvis forsøkspersonens systoliske blodtrykk er mindre enn eller lik 90 mmHg og de for øyeblikket tar 4 tabletter lisinopril 5 mg en gang daglig, vil de bli bedt om å ta 2 tabletter lisinopril 5 mg en gang daglig (tilsvarer 10 mg en gang daglig) . De vil bli opprettholdt på dette regimet i 12 måneder
• Hvis forsøkspersonen er i placebogruppen og det systoliske blodtrykket er mindre enn eller lik 90 mmHg: Utforskeren vil bli kontaktet for å utelukke bivirkninger. Hvis ingen bivirkninger, vil de bli bedt om å ta 2 tabletter placebo en gang daglig
• Hvis pasienten er på 1 tablett lisinopril 5 mg én gang daglig: Hvis systolisk blodtrykk er over 90 mmHg, vil det opprettholdes ved denne dosen i 12 måneder. Hvis systolisk blodtrykk er 90 mmHg eller under, vil de bli tatt av studiemedisinen og fjernet fra studien

Ekkokardiogrammer med belastning og belastningsfrekvens vil bli utført ved påmelding, 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder og 12 måneders intervaller fra påmeldingsdato.

Genesys Hurley Cancer Institute Research Pharmacy vil være ansvarlig for administrering av placebo og studiemedikamentet. De vil være oppmerksomme ("ublindet") om pasientens deltakelse i enten studien eller placebogruppen. De vil være ansvarlige for å opprettholde at etterforskerne og forskerteamet forblir "blinde" for pasientgruppen som er tildelt ved administrering av placebo, som er formulert for å ligne studiemedisinen(e).

Forskningssykepleieren, onkologiteamet, kardiologiteamet og studieetterforskerne vil være uvitende om hvilket medikament forsøkspersonen mottar, noe som vil bli gjort konfidensielt ved hjelp av GHCI-forskningsapoteket og vårt databasestyringssystem, RedCap.

Hvis noen potensielle legemiddelinteraksjoner blir identifisert eller pasientens blodtrykk er vedvarende lavt, noe som ikke kan løses av den blindede hovedetterforskeren, har vi utpekt en "ublindet" forskningsetterforsker, Victor Medina for å løse disse problemene.

Det primære endepunktet for denne studien er en endring i endring i belastnings- og belastningshastighetsparametere før, under og etter antracyklinkjemoterapi sammenlignet med placebo.

Sekundære utfall er basert på konsensus fra American Society of Echokardiografi om kreftbehandlingsrelatert hjertedysfunksjon (CTRCD). CTRCD er definert som en reduksjon i ejeksjon >10 % under 53 % med minst 2 tegn og symptomer på hjertesvikt (hevelse i nedre ekstremiteter, forhøyet jugular venøs pulsering, ortopné, paroksysmal nattlig dyspné, dyspné ved anstrengelse). De med en baseline ejeksjonsfraksjon <53 % ved baseline vil bli plassert i det sekundære endepunktet hvis ejeksjonsfraksjonen reduseres med >10 % fra baseline med minst 2 tegn og/eller symptomer på hjertesvikt. Vi vil også undersøke, subklinisk antracyklin kardiomyopati definert som en reduksjon i ejeksjonsfraksjon >10 % under 53 % uten tegn og/eller symptomer på hjertesvikt. Hos de med en baseline ejeksjonsfraksjon <53 % ved baseline vil bli plassert i det sekundære endepunktet hvis ejeksjonsfraksjonen reduseres med >10 % fra baseline uten minst 2 tegn og/eller symptomer på hjertesvikt. Vi vil også undersøke forekomsten av hjertehendelser i løpet av 1-års oppfølgingen definert som død av enhver årsak, død som følge av en hjerteårsak, akutt lungeødem, åpenhjertig hjertesvikt og livstruende arytmier som krever behandling.

Basert på et forhåndsbestemt estimat om at behandlingen reduserer hendelsesraten med 50 % (10 % mot 20 %), har studieforskerne til hensikt å rekruttere omtrent 95 pasienter per gruppe.

Blind konvensjonell 2-dimensjonal ekkokardiografi vil bli utført ved bruk av standard kommersielt tilgjengelig utstyr. Bildediagnostikk vil bli utført med pasienter enten liggende eller i venstre lateral decubitusstilling. Data vil bli innhentet ved hjelp av en 3,5 MHz transduser i den apikale (2- og 4-kammer og apikale langakse) og parasternale (lang og kort akse) visning i henhold til American Society of Echocardiography. Transmitral strømningshastighetssignaler vil bli oppnådd i firekammervisningen ved å plassere et 2 mm pulsert dopplerprøvevolum ved tuppene av klaffebladene, på linje med venstre ventrikkelinnstrømning ved fargestrømsavbildning. Topp tidlig (E) og sen diastolisk (A) hastighet, E-bølge retardasjonstid, forholdet mellom E og A bølge og A-bølge varighet vil bli målt.

En omfattende vurdering av belastningen og belastningshastigheten for venstre ventrikkel myokard ved bruk av vevsdopplerbasert bildebehandling (TDI). Standard 2D-gråskalabilder av venstre ventrikkel med en gjennomsnittlig bildefrekvens på 90 ± 5 bilder per sekund ved konvensjonelle apikale 2- og 4-kammervisninger vil bli innhentet. Parametrene som måles vil være topp systolisk hastighet, tidlige og sene systoliske hastigheter, tidlige og sene diastoliske hastigheter. Basalverdier anses å representere den beste reproduserbarheten for TDI-basert tøyningsvurdering. Peak systolisk longitudinell tøyning og tøyningshastighetsparametere vil bli beregnet og utledet fra fire segmenter av de to apikale kamrene (2- og 4-kammervisninger).

Studiedata vil bli samlet inn og administrert ved hjelp av Ascension-installasjonen av REDCap (Research Electronic Data Capture). REDCap er en sikker nettapplikasjon designet for å støtte datafangst for forskningsstudier, som gir brukervennlige nettbaserte saksrapportskjemaer, sanntids validering av dataregistrering (f.eks. for datatyper og rekkeviddesjekker), revisjonsspor og en avidentifisert dataeksportmekanisme til vanlige statistikkpakker.

Ekkokardiografiske data vil bli lagret i cine-loop-format på en privat, passordbeskyttet ekkokardiogram-programvare og analysert av en separat blindet kardiolog.

Pasienter vil bli evaluert i henhold til standard onkologisk evaluering. Den behandlende onkologen vil ta avgjørelser om behandlingen basert på deres personlige standarder og kliniske skjønn.

Pasienter som utvikler antracyklinindusert hjertesvikt vil bli behandlet i henhold til den behandlende onkologen og det kliniske scenarioet.