Profylaktický lisinopril k prevenci antracyklinové kardiomyopatie.

K dnešnímu dni režimy antracyklinové chemoterapie stále hrají hlavní roli v mnoha léčbě rakoviny, přibližně 32 % pacientů s rakovinou prsu, 57-70 % starších pacientů s lymfomem a 50-60 % pacientů, kteří přežili rakovinu v dětství, je léčeno antracyklinovým režimem.

Z těchto pacientů se přibližně u 9–24 % % pacientů na antracyklinové chemoterapii vyvine antracyklinová kardiomyopatie a většina se projeví známkami a/nebo symptomy během prvních 12 měsíců od zahájení chemoterapie. Nástup antracyklinové kardiomyopatie, a to i asymptomatické, nejenže negativně ovlivňuje kardiální výsledky pacientů s rakovinou, ale také omezuje jejich terapeutické možnosti na méně agresivní a v důsledku toho méně účinné terapie.

Existuje omezený výzkum založený na důkazech pro léčbu antracykliny indukované kardiomyopatie a je zaměřen především na standardní terapii srdečního selhání. V roce 2006 Cardinale et al. zjistili, že včasná léčba poškození myokardiálních buněk, jak je definována vzestupem troponinu, enalaprilem zabraňuje poklesu ejekční frakce levé komory a také výskytu srdečních příhod. Následně v roce 2010 Cardinale et al. také zjistili, že léčba antracyklinové kardiomyopatie standardní terapií srdečního selhání (enalapril, karvedilol) při nástupu kardiomyopatie, definované jako ejekční frakce ≤ 45 %, vede k úplnému zotavení ejekční frakce levé komory a zlepšení srdečních výsledků. Velká část výzkumu byla skutečně zaměřena na léčbu pacientů, u kterých se rozvinou časné známky dysfunkce levé komory. Naneštěstí, navzdory této strategii, až 11 % stále pokračuje v rozvoji symptomů srdečního selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association.

Zásadní otázkou zůstává, zda a případně jak léčit pacienty stále asymptomatické, kteří dosud nevykazují dysfunkci levé komory. Použití lisinoprilu bylo dobře studováno u pacientů se systolickým srdečním selháním a je indikací třídy I u všech pacientů s ejekční frakcí < 40 %. Randomizované kontrolní studie prokázaly jejich přínos ve snížení morbidity a mortality u srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí. Vzhledem k tomu, že antracykliny indukovaná kardiotoxicita má významný dopad na celkovou prognózu u pacientů s rakovinou a navzdory léčbě po rozvoji dysfunkce levé komory z antracyklinů bude stále u velké části populace pacientů vyvíjet srdeční selhání, existuje naléhavá potřeba profylaktické léčby při prevenci dysfunkce levé komory vyvolané antracykliny.

Záměrem naší studie je tedy ukázat potenciální přínosy inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu při prevenci kardiotoxicity vyvolané antracykliny.

Jedná se o prospektivní, randomizovanou, zaslepenou a placebem kontrolovanou klinickou studii, která zařadí pacienty, kteří mají být léčeni antracyklinovou chemoterapií (doxorubicin, epirubicin, idrarubicin nebo mitoxanton), do skupiny s lisinoprilem nebo placebem. Studie bude provedena v Genesys Hurley Cancer Institute. Ošetřující onkolog, který má v úmyslu zahájit u pacienta léčbu antracyklinovou chemoterapeutickou látkou, poskytne pacientovi náborový leták a formulář informovaného souhlasu a předá je výzkumné sestře. Subjekty se zájmem o účast, které nesplňují žádné z vylučovacích kritérií, budou schváleny a zapsány výzkumnou sestrou před jejich prvním ošetřením.

Protokol studie je uveden níže.

Zápis (provádí výzkumná sestra Genesys Hurley Cancer Institute):

• Základní charakteristiky budou získány včetně: věku, komorbidit, léků, rodinné anamnézy kardiovaskulárního onemocnění, kouření a tělesných rozměrů (výška a hmotnost).
• Pacient bude odeslán na echokardiogram, který bude proveden v Genesys Heart Institute
• Pacient bude randomizován buď do studie, nebo do placeba. Pokud jsou ve studijní skupině, bude jim zahájena léčba lisinoprilem 5 mg perorální tableta jednou denně. Pokud jsou ve skupině s placebem, začne jim výzkumná lékárna užívat placebo

První den léčby (obvykle 1-3 týdny po zařazení). Následující bude provádět výzkumná sestra Genesys Hurley Cancer Institute a výzkumný farmaceut:

• Budou odebrány a zaznamenány vitální funkce
• Subjekt bude podroben screeningu na jakékoli vedlejší účinky studovaného léku. Pokud jsou zaznamenány vedlejší účinky, výzkumná sestra Genesys Hurley Cancer Institute bude kontaktovat výzkumného pracovníka studie (Andrew Hinojos) pro další instrukce.
• Pokud je systolický krevní tlak subjektům vyšší než 90 mmHg, budou poučeni, aby užívali 2 tablety lisinoprilu 5 mg jednou denně (odpovídá 10 mg jednou denně) nebo aby užívali 2 tablety placeba jednou denně, aby se udržela slepost.
• Pokud je systolický krevní tlak subjektům nižší než 90 mmHg, bude jim odebrán studovaný lék (lisinopril nebo placebo) a vyřazeni ze studie. Zkoušející studie bude kontaktován, aby vyhodnotil nežádoucí účinky

Následná návštěva (obvykle 1-3 týdny po prvním ošetření). Následující bude provádět výzkumná sestra Genesys Hurley Cancer Institute a výzkumný farmaceut:

• Budou odebrány a zaznamenány vitální funkce
• Subjekt bude podroben screeningu na jakékoli vedlejší účinky studovaného léku. Pokud jsou zaznamenány vedlejší účinky, výzkumná sestra bude kontaktovat výzkumného pracovníka studie (Andrew Hinojos) pro další instrukce
• Pokud je systolický krevní tlak subjektů nad 90 mmHg a v současné době užívají 2 tablety lisinoprilu 5 mg jednou denně (odpovídá 10 mg jednou denně), budou poučeni, aby užívali 4 tablety lisinoprilu 5 mg jednou denně (odpovídá 20 mg jednou denně). Skupina s placebem bude instruována, aby užívala 4 tablety placeba jednou denně, aby zůstala slepá.
• Pokud je systolický krevní tlak subjektům nižší než 90 mmHg a v současné době užívají 2 tablety lisinoprilu 5 mg jednou denně (odpovídá 10 mg jednou denně), bude jim doporučeno snížení na 1 tabletu lisinoprilu 5 mg jednou denně. Budou udržováni na této dávce lisinoprilu 5 mg jednou denně po dobu 12 měsíců. Ti ve skupině s placebem budou kontaktováni zkoušející, aby vyloučil nežádoucí účinky. Pokud se nevyskytnou nežádoucí účinky, budou poučeni, aby užívali 1 tabletu placeba jednou denně.

Druhá léčba (obvykle 1-3 týdny po první léčbě). Následující bude provádět výzkumná sestra Genesys Hurley Cancer Institute a výzkumný farmaceut:

• Budou odebrány a zaznamenány vitální funkce
• Subjekt bude podroben screeningu na jakékoli vedlejší účinky studovaného léku. Pokud jsou zaznamenány vedlejší účinky, výzkumná sestra bude kontaktovat výzkumného pracovníka studie (Andrew Hinojos) pro další instrukce.
• Pokud je systolický krevní tlak subjektů nad 90 mmHg a užívají 4 tablety lisinoprilu 5 mg jednou denně (odpovídá 20 mg jednou denně). V této dávce budou udržovány po dobu 12 měsíců.
• Pokud je systolický krevní tlak subjektů nižší nebo roven 90 mmHg a v současné době užívají 4 tablety lisinoprilu 5 mg jednou denně, budou poučeni, aby užívali 2 tablety lisinoprilu 5 mg jednou denně (odpovídá 10 mg jednou denně). . V tomto režimu budou udržováni po dobu 12 měsíců
• Pokud je subjekt ve skupině s placebem a systolický krevní tlak je nižší nebo roven 90 mmHg: Výzkumník studie bude kontaktován, aby vyloučil nežádoucí účinky. Pokud se nevyskytnou nežádoucí účinky, budou poučeni, aby užívali 2 tablety placeba jednou denně
• Pokud subjekt užívá 1 tabletu lisinoprilu 5 mg jednou denně: Pokud je systolický krevní tlak vyšší než 90 mmHg, bude na této dávce udržován po dobu 12 měsíců. Pokud je systolický krevní tlak 90 mmHg nebo nižší, bude jim odebrán studovaný lék a odstraněny ze studie

Echokardiogramy s napětím a rychlostí napětí budou provedeny v intervalu 3 měsíců, 6 měsíců, 9 měsíců a 12 měsíců od data zařazení.

Výzkumná lékárna Genesys Hurley Cancer Institute bude zodpovědná za podávání placeba a studovaného léku. Budou si vědomi („nezaslepení“) účasti pacientů buď ve studii, nebo ve skupině s placebem. Budou zodpovědní za zachování toho, že vyšetřovatelé a výzkumný tým zůstanou "slepí" vůči skupině pacientů přidělených podáváním placeba, které je formulováno tak, aby vypadalo podobně jako studovaný lék (léky).

Výzkumná sestra, onkologický tým, kardiologický tým a vyšetřovatelé studie nebudou vědět, jaký lék subjekt dostává, což bude utajeno pomocí výzkumné lékárny GHCI a našeho systému správy databází RedCap.

Pokud jsou identifikovány jakékoli potenciální lékové interakce nebo je krevní tlak pacientů trvale nízký, což nemůže zaslepený hlavní výzkumník vyřešit, určili jsme „nezaslepeného“ výzkumného pracovníka Victora Medinu, aby tyto problémy vyřešil.

Primárním cílovým parametrem této studie je změna ve změně parametrů zátěže a rychlosti zátěže před, během a po chemoterapii antracykliny ve srovnání s placebem.

Sekundární výsledky jsou založeny na konsenzu Americké společnosti pro echokardiografii o srdeční dysfunkci související s léčbou rakoviny (CTRCD). CTRCD je definováno jako pokles ejekce >10 % pod 53 % s alespoň 2 známkami a příznaky srdečního selhání (otoky dolních končetin, zvýšená pulzace jugulárních žil, ortopnoe, paroxysmální noční dušnost, dušnost při námaze). Pacienti s výchozí ejekční frakcí < 53 % na začátku budou zařazeni do sekundárního cílového bodu, pokud se jejich ejekční frakce sníží o > 10 % oproti výchozí hodnotě s alespoň 2 příznaky a/nebo příznaky srdečního selhání. Vyšetříme také subklinickou antracyklinovou kardiomyopatii definovanou jako pokles ejekční frakce >10 % pod 53 % bez známek a/nebo příznaků srdečního selhání. U pacientů s výchozí ejekční frakcí < 53 % na začátku budou zařazeni do sekundárního cílového bodu, pokud jejich ejekční frakce poklesne o > 10 % oproti výchozí hodnotě bez alespoň 2 známek a/nebo příznaků srdečního selhání. Budeme také zkoumat výskyt srdečních příhod během 1letého sledování definovaných jako úmrtí z jakékoli příčiny, úmrtí na srdeční příčinu, akutní plicní edém, zjevné srdeční selhání a život ohrožující arytmie vyžadující léčbu.

Na základě předem stanoveného odhadu, že léčba snižuje četnost příhod o 50 % (10 % oproti 20 %), hodlají řešitelé studie získat přibližně 95 pacientů na skupinu.

Slepá konvenční 2rozměrná echokardiografie bude provedena pomocí standardního komerčně dostupného vybavení. Zobrazování bude prováděno u pacientů buď vleže na zádech, nebo v poloze na levém boku. Data budou získána pomocí 3,5-MHz snímače v apikálním (2- a 4-komorový a apikální dlouhý os) a parasternálním (dlouhá a krátká osa) zobrazení podle American Society of Echocardiography. Signály rychlosti transmitrálního průtoku budou získány ve čtyřkomorovém zobrazení umístěním 2mm pulzního dopplerovského objemu vzorku na špičky cípů chlopně, zarovnané s přítokem do levé komory pomocí barevného zobrazení průtoku. Budou měřeny špičkové rané (E) a pozdní diastolické (A) rychlosti, doba zpomalení E-vlny, poměr E a A vlny a trvání A-vlny.

Komplexní posouzení napětí a rychlosti namáhání myokardu levé komory pomocí tkáňového dopplerovského zobrazování (TDI). Budou pořízeny standardní 2D snímky levé komory ve stupních šedi se střední snímkovou frekvencí 90 ± 5 snímků za sekundu při konvenčních apikálních 2- a 4-komorových pohledech. Měřenými parametry budou maximální systolická rychlost, časná a pozdní systolická rychlost, časná a pozdní diastolická rychlost. Bazální hodnoty jsou považovány za hodnoty představující nejlepší reprodukovatelnost pro posouzení kmene na základě TDI. Parametry maximální systolické podélné deformace a rychlosti deformace budou vypočteny a odvozeny ze čtyř segmentů dvou apikálních komor (2- a 4-komorové pohledy).

Studijní data budou shromažďována a spravována pomocí instalace Ascension REDCap (Research Electronic Data Capture). REDCap je zabezpečená webová aplikace navržená pro podporu sběru dat pro výzkumné studie, poskytující uživatelsky přívětivé webové formuláře případových zpráv, ověřování zadávání dat v reálném čase (např. pro datové typy a kontroly rozsahu), auditní záznamy a deidentifikační mechanismus exportu dat do běžných statistických balíků.

Echokardiografická data budou uložena ve formátu cine-loop v soukromém, heslem chráněném softwaru pro prohlížení echokardiogramů a analyzována samostatným zaslepeným kardiologem.

Pacienti budou hodnoceni podle standardního onkologického vyšetření. Ošetřující onkolog bude rozhodovat o své léčbě na základě svých osobních standardů a klinického úsudku.

Pacienti, u kterých se rozvine srdeční selhání vyvolané antracykliny, budou léčeni podle ošetřujícího onkologa a klinického scénáře.