Lisinopril profilattico per prevenire la cardiomiopatia da antracicline.

Ad oggi i regimi chemioterapici con antracicline svolgono ancora un ruolo importante in molti trattamenti contro il cancro, circa il 32% dei pazienti con carcinoma mammario, il 57-70% dei pazienti anziani con linfoma e il 50-60% dei sopravvissuti a tumori infantili sono trattati con un regime con antracicline.

Di questi pazienti, circa il 9-24% dei pazienti in chemioterapia con antracicline svilupperà cardiomiopatia da antracicline e la maggior parte presenterà segni e/o sintomi entro i primi 12 mesi dall'inizio della chemioterapia. L'insorgenza della cardiomiopatia da antracicline, anche asintomatica, non solo ha un impatto negativo sull'outcome cardiaco dei pazienti oncologici, ma limita anche le loro opportunità terapeutiche a terapie meno aggressive e, di conseguenza, meno efficaci

La ricerca basata sull'evidenza per il trattamento della cardiomiopatia indotta da antracicline è limitata ed è principalmente mirata alla terapia standard per l'insufficienza cardiaca. Nel 2006, Cardinale et al. hanno scoperto che il trattamento precoce del danno cellulare miocardico, come definito da un aumento della troponina, con enalapril previene la diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra e l'insorgenza di eventi cardiaci. Successivamente, nel 2010, Cardinale et al. hanno anche scoperto che il trattamento della cardiomiopatia da antracicline con terapia standard per l'insufficienza cardiaca (enalapril, carvedilolo) all'inizio della cardiomiopatia, definita come frazione di eiezione ≤ 45%, porta al recupero completo della frazione di eiezione ventricolare sinistra e a migliori esiti cardiaci. In effetti, gran parte della ricerca si è concentrata sulla gestione dei pazienti che sviluppano segni precoci di disfunzione ventricolare sinistra. Sfortunatamente, nonostante questa strategia, fino all'11% continua a sviluppare sintomi di insufficienza cardiaca di classe 3 o 4 della New York Heart Association.

Una questione cruciale rimane se o meno, ed eventualmente come, trattare i pazienti ancora asintomatici che non dimostrano ancora disfunzione ventricolare sinistra. L'uso di lisinopril è stato ben studiato nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica ed è un'indicazione di classe I in tutti i pazienti con una frazione di eiezione <40%. Studi di controllo randomizzati hanno stabilito il loro beneficio nel ridurre la morbilità e la mortalità nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta. Poiché la cardiotossicità indotta da antracicline ha un impatto significativo sulla prognosi complessiva nei pazienti oncologici e nonostante il trattamento dopo lo sviluppo della disfunzione ventricolare sinistra da antracicline risulterà comunque in una grande quantità della popolazione di pazienti che sviluppa insufficienza cardiaca, vi è un urgente bisogno di trattamento profilattico nella prevenzione della disfunzione ventricolare sinistra indotta da antracicline.

Pertanto, l'intento del nostro studio è quello di mostrare i potenziali benefici degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina nella prevenzione della cardiotossicità indotta da antracicline.

Si tratta di uno studio clinico prospettico, randomizzato, in cieco e controllato con placebo che arruolerà pazienti che devono essere trattati con chemioterapia con antracicline (doxorubicina, epirubicina, idrarubicina o mitoxantone) al gruppo lisinopril o placebo. Lo studio sarà eseguito presso il Genesys Hurley Cancer Institute. L'oncologo curante che intende iniziare il paziente con l'agente chemioterapico antraciclina fornirà al paziente un volantino di reclutamento e un modulo di consenso informato e lo indirizzerà all'infermiere ricercatore. I soggetti interessati alla partecipazione, che non soddisfano nessuno dei criteri di esclusione, saranno acconsentiti e iscritti dall'infermiere ricercatore prima del loro primo trattamento.

Il protocollo dello studio è descritto di seguito.

Iscrizione (eseguita dall'infermiere ricercatore del Genesys Hurley Cancer Institute):

• Saranno ottenute le caratteristiche di base tra cui: età, comorbidità, farmaci, storia familiare di malattie cardiovascolari, abitudine al fumo e misurazioni corporee (altezza e peso).
• Il paziente verrà inviato per l'ecocardiogramma da eseguire presso il Genesys Heart Institute
• Il paziente verrà randomizzato allo studio o al farmaco placebo. Se nel gruppo di studio, inizieranno la compressa orale di lisinopril 5 mg una volta al giorno. Se nel gruppo placebo, verranno avviati sul farmaco placebo dalla farmacia di ricerca

Primo giorno di trattamento (in genere 1-3 settimane dopo l'arruolamento). Quanto segue sarà eseguito dall'infermiere ricercatore e farmacista ricercatore del Genesys Hurley Cancer Institute:

• I segni vitali saranno rilevati e registrati
• Il soggetto verrà sottoposto a screening per eventuali effetti collaterali del farmaco in studio. Se vengono rilevati effetti collaterali, l'infermiere ricercatore del Genesys Hurley Cancer Institute contatterà l'investigatore dello studio (Andrew Hinojos) per ulteriori istruzioni.
• Se la pressione arteriosa sistolica del soggetto è superiore a 90 mmHg, gli verrà chiesto di assumere 2 compresse di lisinopril 5 mg una volta al giorno (equivalenti a 10 mg una volta al giorno) o di assumere 2 compresse di farmaco placebo una volta al giorno per mantenere il cieco.
• Se la pressione arteriosa sistolica dei soggetti è inferiore a 90 mmHg, verranno tolti dal farmaco in studio (Lisinopril o placebo) e rimossi dallo studio. Lo sperimentatore dello studio sarà contattato per valutare gli eventi avversi

Visita di follow-up (tipicamente 1-3 settimane dopo il primo trattamento). Quanto segue sarà eseguito dall'infermiere ricercatore e farmacista ricercatore del Genesys Hurley Cancer Institute:

• I segni vitali saranno rilevati e registrati
• Il soggetto verrà sottoposto a screening per eventuali effetti collaterali del farmaco in studio. Se si notano effetti collaterali, l'infermiere ricercatore contatterà l'investigatore dello studio (Andrew Hinojos) per ulteriori istruzioni
• Se la pressione arteriosa sistolica dei soggetti è superiore a 90 mmHg e stanno attualmente assumendo 2 compresse di lisinopril 5 mg una volta al giorno (equivalenti a 10 mg una volta al giorno), verrà loro richiesto di assumere 4 compresse di lisinopril 5 mg una volta al giorno (equivalenti a 20 mg una volta al giorno). Il gruppo placebo verrà incaricato di assumere 4 compresse di farmaco placebo una volta al giorno per mantenere la cieca.
• Se la pressione arteriosa sistolica del soggetto è inferiore a 90 mmHg e stanno attualmente assumendo 2 compresse di lisinopril 5 mg una volta al giorno (equivalenti a 10 mg una volta al giorno), verrà loro chiesto di diminuire a 1 compressa di lisinopril 5 mg una volta al giorno. Saranno mantenuti con quella dose di lisinopril 5 mg una volta al giorno per 12 mesi. Quelli nel gruppo placebo, lo sperimentatore dello studio verrà contattato per escludere eventi avversi. In assenza di eventi avversi, verranno istruiti a prendere 1 compressa di farmaco placebo una volta al giorno.

Secondo trattamento (tipicamente 1-3 settimane dopo il primo trattamento). Quanto segue sarà eseguito dall'infermiere ricercatore e farmacista ricercatore del Genesys Hurley Cancer Institute:

• I segni vitali saranno rilevati e registrati
• Il soggetto verrà sottoposto a screening per eventuali effetti collaterali del farmaco in studio. Se si notano effetti collaterali, l'infermiere ricercatore contatterà l'investigatore dello studio (Andrew Hinojos) per ulteriori istruzioni.
• Se la pressione arteriosa sistolica del soggetto è superiore a 90 mmHg e sta assumendo 4 compresse di lisinopril 5 mg una volta al giorno (equivalenti a 20 mg una volta al giorno). Saranno mantenuti a questa dose per 12 mesi.
• Se la pressione arteriosa sistolica dei soggetti è inferiore o uguale a 90 mmHg e stanno attualmente assumendo 4 compresse di lisinopril 5 mg una volta al giorno, verrà loro richiesto di assumere 2 compresse di lisinopril 5 mg una volta al giorno (equivalenti a 10 mg una volta al giorno) . Saranno mantenuti su questo regime per 12 mesi
• Se il soggetto è nel gruppo placebo e la pressione arteriosa sistolica è inferiore o uguale a 90 mmHg: lo sperimentatore dello studio verrà contattato per escludere eventi avversi. In assenza di eventi avversi, verranno istruiti a prendere 2 compresse di farmaco placebo una volta al giorno
• Se il soggetto assume 1 compressa di lisinopril 5 mg una volta al giorno: Se la pressione arteriosa sistolica è superiore a 90 mmHg, verrà mantenuta a questa dose per 12 mesi. Se la pressione arteriosa sistolica è pari o inferiore a 90 mmHg, verranno tolti dal farmaco oggetto dello studio e rimossi dallo studio

Gli ecocardiogrammi con deformazione e velocità di deformazione verranno eseguiti all'arruolamento, a intervalli di 3 mesi, 6 mesi, 9 mesi e 12 mesi dalla data di iscrizione.

La Genesys Hurley Cancer Institute Research Pharmacy sarà responsabile della somministrazione del placebo e del farmaco in studio. Saranno consapevoli ("non in cieco") della partecipazione dei pazienti allo studio o al gruppo placebo. Saranno responsabili di mantenere che gli investigatori e il gruppo di ricerca rimangano "ciechi" nei confronti del gruppo di pazienti assegnato mediante la somministrazione del placebo, che è formulato per apparire simile al farmaco o ai farmaci in studio.

L'infermiere di ricerca, il team di oncologia, il team di cardiologia e i ricercatori dello studio non saranno a conoscenza del farmaco che il soggetto sta ricevendo, che sarà reso riservato con l'aiuto della farmacia di ricerca GHCI e del nostro sistema di gestione del database, RedCap.

Se vengono identificate potenziali interazioni farmacologiche o la pressione sanguigna del paziente è costantemente bassa, che non può essere risolta dal ricercatore principale in cieco, abbiamo designato un ricercatore "non in cieco", Victor Medina per risolvere questi problemi.

L'endpoint primario di questo studio è un cambiamento nella variazione dei parametri di deformazione e velocità di deformazione prima, durante e dopo la chemioterapia con antracicline rispetto al placebo.

Gli esiti secondari si basano sul consenso dell'American Society of Echocardiography sulla disfunzione cardiaca correlata alla terapia del cancro (CTRCD). La CTRCD è definita come una diminuzione dell'eiezione >10% al di sotto del 53% con almeno 2 segni e sintomi di scompenso cardiaco (gonfiore degli arti inferiori, aumento della pulsazione venosa giugulare, ortopnea, dispnea parossistica notturna, dispnea da sforzo). Quelli con una frazione di eiezione al basale <53% al basale verranno inseriti nell'endpoint secondario se la loro frazione di eiezione diminuisce di> 10% rispetto al basale con almeno 2 segni e/o sintomi di insufficienza cardiaca. Esamineremo anche la cardiomiopatia subclinica da antracicline definita come una diminuzione della frazione di eiezione >10% al di sotto del 53% senza segni e/o sintomi di insufficienza cardiaca. In quelli con una frazione di eiezione al basale <53% al basale verrà inserito nell'endpoint secondario se la loro frazione di eiezione diminuisce di> 10% rispetto al basale senza almeno 2 segni e/o sintomi di insufficienza cardiaca. Esamineremo anche il verificarsi di eventi cardiaci durante il follow-up di 1 anno definito come morte per qualsiasi causa, morte derivante da una causa cardiaca, edema polmonare acuto, insufficienza cardiaca conclamata e aritmie potenzialmente letali che richiedono un trattamento.

Sulla base di una stima predeterminata secondo cui il trattamento riduce il tasso di eventi del 50% (10% contro 20%), i ricercatori dello studio intendono reclutare circa 95 pazienti per gruppo.

L'ecocardiografia bidimensionale convenzionale alla cieca verrà eseguita utilizzando apparecchiature standard disponibili in commercio. L'imaging sarà condotto con pazienti supini o in posizione di decubito laterale sinistro. I dati saranno acquisiti utilizzando un trasduttore da 3,5 MHz nelle viste apicale (2 e 4 camere e asse lungo apicale) e parasternale (asse lungo e corto) secondo l'American Society of Echocardiography. I segnali di velocità di flusso trasmessi saranno ottenuti nella vista a quattro camere posizionando un volume di campione doppler pulsato di 2 mm sulle punte dei lembi valvolari, allineato con l'afflusso ventricolare sinistro mediante imaging del flusso di colore. Verranno misurate le velocità di picco precoce (E) e tardo diastolico (A), il tempo di decelerazione dell'onda E, il rapporto tra l'onda E e l'onda A e la durata dell'onda A.

Una valutazione completa della deformazione e della velocità di deformazione per il miocardio ventricolare sinistro utilizzando l'imaging basato su Doppler tissutale (TDI). Verranno acquisite immagini 2D standard in scala di grigi del ventricolo sinistro con una frequenza di fotogrammi media di 90 ± 5 fotogrammi al secondo nelle viste apicali convenzionali a 2 e 4 camere. I parametri misurati saranno la velocità sistolica di picco, le velocità sistoliche precoci e tardive, le velocità diastoliche precoci e tardive. Si ritiene che i valori basali rappresentino la migliore riproducibilità per la valutazione della deformazione basata su TDI. I parametri di deformazione longitudinale sistolica di picco e velocità di deformazione saranno calcolati e derivati ​​da quattro segmenti delle due camere apicali (viste a 2 e 4 camere).

I dati dello studio saranno raccolti e gestiti utilizzando l'installazione Ascension di REDCap (Research Electronic Data Capture). REDCap è un'applicazione Web sicura progettata per supportare l'acquisizione di dati per studi di ricerca, fornendo moduli di case report basati sul Web di facile utilizzo, convalida dell'immissione dei dati in tempo reale (ad es. meccanismo di esportazione dei dati in pacchetti statistici comuni.

I dati ecocardiografici verranno archiviati in formato cine-loop su un software di visualizzazione dell'ecocardiogramma privato protetto da password e analizzati da un cardiologo in cieco separato.

I pazienti saranno valutati secondo la valutazione oncologica standard. L'oncologo curante prenderà decisioni sul proprio trattamento in base ai propri standard personali e al giudizio clinico.

I pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca indotta da antracicline saranno trattati secondo l'oncologo curante e lo scenario clinico.