Profylactische lisinopril ter voorkoming van anthracycline-cardiomyopathie.

Tot op heden spelen anthracycline-chemotherapieregimes nog steeds een belangrijke rol bij veel kankerbehandelingen: ongeveer 32% van de borstkankerpatiënten, 57-70% van de oudere lymfoompatiënten en 50-60% van de overlevenden van kinderkanker worden behandeld met een anthracycline-regime.

Van deze patiënten zal ongeveer 9-24%% van de patiënten die anthracycline-chemotherapie krijgen, anthracycline-cardiomyopathie ontwikkelen en de meerderheid zal tekenen en/of symptomen vertonen binnen de eerste 12 maanden na het starten van de chemotherapie. Het begin van anthracycline-cardiomyopathie, zelfs asymptomatisch, heeft niet alleen een negatieve invloed op de cardiale uitkomst van kankerpatiënten, maar beperkt ook hun therapeutische mogelijkheden tot minder agressieve en bijgevolg minder effectieve therapieën

Er is beperkt evidence-based onderzoek voor de behandeling van anthracycline-geïnduceerde cardiomyopathie en is voornamelijk gericht op standaardtherapie voor hartfalen. In 2006 hebben Cardinale et al. gevonden vroege behandeling van myocardcelbeschadiging, zoals gedefinieerd door een stijging van troponine, met enalapril voorkomt een afname van de linkerventrikelejectiefractie en het optreden van cardiale gebeurtenissen. Vervolgens hebben Cardinale et al. in 2010. ontdekte ook dat behandeling van anthracycline-cardiomyopathie met standaardtherapie voor hartfalen (enalapril, carvedilol) bij het begin van cardiomyopathie, gedefinieerd als ejectiefractie van ≤ 45%, leidde tot volledig herstel van de linkerventrikelejectiefractie en verbeterde cardiale uitkomsten. Veel van het onderzoek is inderdaad gericht op de behandeling van patiënten die vroege tekenen van linkerventrikeldisfunctie ontwikkelen. Helaas ontwikkelt tot 11% ondanks deze strategie nog steeds symptomen van New York Heart Association klasse 3 of 4 hartfalen.

Een cruciale vraag blijft of en uiteindelijk hoe patiënten moeten worden behandeld die nog steeds asymptomatisch zijn en nog geen linkerventrikeldisfunctie vertonen. Het gebruik van lisinopril is goed bestudeerd bij patiënten met systolisch hartfalen en is een klasse I-indicatie bij alle patiënten met een ejectiefractie van <40%. Gerandomiseerde controleonderzoeken hebben hun voordeel aangetoond bij het verminderen van de morbiditeit en mortaliteit bij hartfalen met een verminderde ejectiefractie. Aangezien anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit een significante invloed heeft op de algehele prognose bij kankerpatiënten en ondanks behandeling na de ontwikkeling van linkerventrikeldisfunctie door anthracyclines er nog steeds toe zal leiden dat een groot deel van de patiëntenpopulatie hartfalen ontwikkelt, is er dringend behoefte aan profylactische behandeling. bij het voorkomen van door anthracycline geïnduceerde linkerventrikeldisfunctie.

De bedoeling van ons onderzoek is dus om de potentiële voordelen aan te tonen van angiotensine-converterende enzymremmers bij het voorkomen van door anthracycline geïnduceerde cardiotoxiciteit.

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, geblindeerde en placebogecontroleerde klinische studie die patiënten die behandeld zullen worden met anthracycline-chemotherapie (doxorubicine, epirubicine, idrarubicine of mitoxantone) zal opnemen in de lisinopril- of placebogroep. De studie zal worden uitgevoerd aan het Genesys Hurley Cancer Institute. De behandelend oncoloog die van plan is om de patiënt te starten met anthracycline-chemotherapeuticum zal de patiënt een rekruteringsflyer en een formulier voor geïnformeerde toestemming geven en doorverwijzen naar de onderzoeksverpleegkundige. Proefpersonen die geïnteresseerd zijn in deelname en die niet voldoen aan een van de uitsluitingscriteria, krijgen voorafgaand aan hun eerste behandeling toestemming en worden ingeschreven door de onderzoeksverpleegkundige.

Het onderzoeksprotocol wordt hieronder beschreven.

Inschrijving (uitgevoerd door de onderzoeksverpleegkundige van het Genesys Hurley Cancer Institute):

• Basiskenmerken zullen worden verkregen, waaronder: leeftijd, comorbiditeit, medicijnen, familiegeschiedenis van hart- en vaatziekten, rookstatus en lichaamsafmetingen (lengte en gewicht).
• De patiënt wordt doorgestuurd voor een echocardiogram dat moet worden uitgevoerd bij het Genesys Heart Institute
• Patiënt zal worden gerandomiseerd naar studie- of placebogeneesmiddel. Als ze in de onderzoeksgroep zitten, zullen ze eenmaal daags beginnen met lisinopril 5 mg orale tablet. Als ze in de placebogroep zitten, zullen ze door de onderzoeksapotheek worden gestart met het placebo-medicijn

Eerste dag van de behandeling (meestal 1-3 weken na aanmelding). Het volgende wordt uitgevoerd door de onderzoeksverpleegkundige en onderzoeksapotheker van het Genesys Hurley Cancer Institute:

• Vitale functies worden genomen en geregistreerd
• De proefpersoon zal worden gescreend op eventuele bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel. Als bijwerkingen worden opgemerkt, zal de onderzoeksverpleegkundige van het Genesys Hurley Cancer Institute contact opnemen met de onderzoeker (Andrew Hinojos) voor verdere instructies.
• Als de systolische bloeddruk van de proefpersoon hoger is dan 90 mmHg, zullen ze worden geïnstrueerd om eenmaal daags 2 tabletten lisinopril 5 mg in te nemen (overeenkomend met 10 mg eenmaal daags) of om eenmaal daags 2 tabletten placebomedicijn in te nemen om blind te blijven.
• Als de systolische bloeddruk van de proefpersoon lager is dan 90 mmHg, wordt het onderzoeksgeneesmiddel (Lisinopril of placebo) stopgezet en uit het onderzoek verwijderd. Er zal contact worden opgenomen met de onderzoeksonderzoeker om te evalueren op bijwerkingen

Vervolgbezoek (doorgaans 1-3 weken na de eerste behandeling). Het volgende wordt uitgevoerd door de onderzoeksverpleegkundige en onderzoeksapotheker van het Genesys Hurley Cancer Institute:

• Vitale functies worden genomen en geregistreerd
• De proefpersoon zal worden gescreend op eventuele bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel. Als bijwerkingen worden opgemerkt, neemt de onderzoeksverpleegkundige contact op met de onderzoeksonderzoeker (Andrew Hinojos) voor verdere instructies
• Als de systolische bloeddruk van de proefpersoon hoger is dan 90 mmHg en hij/zij momenteel eenmaal daags 2 tabletten lisinopril 5 mg inneemt (overeenkomend met 10 mg eenmaal daags), wordt hem/haar geïnstrueerd om eenmaal daags 4 tabletten lisinopril 5 mg in te nemen (overeenkomend met 20 mg). een keer per dag). De placebogroep zal worden geïnstrueerd om eenmaal per dag 4 tabletten van het placebogeneesmiddel in te nemen om blind te blijven.
• Als de systolische bloeddruk van de proefpersoon lager is dan 90 mmHg en hij/zij momenteel 2 tabletten lisinopril 5 mg eenmaal daags inneemt (overeenkomend met 10 mg eenmaal daags), wordt hem/haar geïnstrueerd deze te verlagen tot 1 tablet lisinopril 5 mg eenmaal daags. Ze zullen gedurende 12 maanden op die dosis lisinopril 5 mg eenmaal daags worden gehouden. Met degenen in de placebogroep zal contact worden opgenomen met de onderzoeksonderzoeker om bijwerkingen uit te sluiten. Als er geen bijwerkingen zijn, krijgen ze de instructie om eenmaal per dag 1 tablet placebo-medicijn in te nemen.

Tweede behandeling (Meestal 1-3 weken na de eerste behandeling). Het volgende wordt uitgevoerd door de onderzoeksverpleegkundige en onderzoeksapotheker van het Genesys Hurley Cancer Institute:

• Vitale functies worden genomen en geregistreerd
• De proefpersoon zal worden gescreend op eventuele bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel. Als bijwerkingen worden opgemerkt, neemt de onderzoeksverpleegkundige contact op met de onderzoeksonderzoeker (Andrew Hinojos) voor verdere instructies.
• Als de systolische bloeddruk van de proefpersoon hoger is dan 90 mmHg en hij/zij 4 tabletten lisinopril 5 mg eenmaal daags inneemt (overeenkomend met 20 mg eenmaal daags). Ze zullen gedurende 12 maanden op deze dosis worden gehouden.
• Als de systolische bloeddruk van de proefpersoon lager is dan of gelijk is aan 90 mmHg en hij/zij momenteel 4 tabletten lisinopril 5 mg eenmaal daags inneemt, wordt hem/haar geïnstrueerd om 2 tabletten lisinopril 5 mg eenmaal daags in te nemen (overeenkomend met 10 mg eenmaal daags). . Ze zullen gedurende 12 maanden op dit regime worden gehouden
• Als de proefpersoon in de placebogroep zit en de systolische bloeddruk lager is dan of gelijk is aan 90 mmHg: er zal contact worden opgenomen met de onderzoeksonderzoeker om bijwerkingen uit te sluiten. Als er geen bijwerkingen zijn, krijgen ze de instructie om eenmaal per dag 2 tabletten van het placebogeneesmiddel in te nemen
• Als de proefpersoon eenmaal daags 1 tablet lisinopril 5 mg gebruikt: Als de systolische bloeddruk hoger is dan 90 mmHg, wordt deze dosis gedurende 12 maanden gehandhaafd. Als de systolische bloeddruk 90 mmHg of lager is, wordt het onderzoeksgeneesmiddel verwijderd en uit het onderzoek verwijderd

Echocardiogrammen met belasting en belastingsnelheid worden uitgevoerd bij inschrijving, met tussenpozen van 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden en 12 maanden vanaf de inschrijvingsdatum.

De Genesys Hurley Cancer Institute Research Pharmacy zal verantwoordelijk zijn voor de toediening van de placebo en het onderzoeksgeneesmiddel. Ze zullen op de hoogte zijn ("ongeblindeerd") van de deelname van de patiënt aan de studie- of placebogroep. Zij zullen er verantwoordelijk voor zijn dat de onderzoekers en het onderzoeksteam "blind" blijven voor de aan de patiënten toegewezen groep door toediening van de placebo, die is geformuleerd om vergelijkbaar te lijken met de onderzoeksgeneesmiddel(en).

De onderzoeksverpleegkundige, het oncologieteam, het cardiologieteam en de onderzoeksonderzoekers zullen niet weten welk medicijn de proefpersoon krijgt en dit zal vertrouwelijk worden gemaakt met behulp van de GHCI-onderzoeksapotheek en ons databasebeheersysteem, RedCap.

Als mogelijke geneesmiddelinteracties worden geïdentificeerd of als de bloeddruk van de patiënt aanhoudend laag is, wat niet kan worden opgelost door de geblindeerde hoofdonderzoeker, hebben we een "niet-geblindeerde" onderzoeksonderzoeker, Victor Medina, aangewezen om deze problemen op te lossen.

Het primaire eindpunt van deze studie is een verandering in verandering in rek- en reksnelheidsparameters voorafgaand aan, tijdens en na chemotherapie met anthracycline in vergelijking met placebo.

Secundaire uitkomsten zijn gebaseerd op de consensus van de American Society of Echocardiography over aan kankertherapie gerelateerde cardiale disfunctie (CTRCD). CTRCD wordt gedefinieerd als een afname van de ejectie >10% tot minder dan 53% met ten minste 2 tekenen en symptomen van hartfalen (zwelling van de onderste ledematen, verhoogde jugulaire veneuze pulsatie, orthopneu, paroxismale nachtelijke dyspneu, dyspneu bij inspanning). Degenen met een baseline ejectiefractie <53% bij baseline worden in het secundaire eindpunt geplaatst als hun ejectiefractie met >10% afneemt ten opzichte van hun baseline met ten minste 2 tekenen en/of symptomen van hartfalen. We zullen ook subklinische anthracycline-cardiomyopathie onderzoeken, gedefinieerd als een afname van de ejectiefractie >10% tot minder dan 53% zonder tekenen en/of symptomen van hartfalen. Bij patiënten met een baseline ejectiefractie <53% bij baseline wordt in het secundaire eindpunt geplaatst als hun ejectiefractie met >10% afneemt ten opzichte van hun baseline zonder ten minste 2 tekenen en/of symptomen van hartfalen. We zullen ook het optreden van cardiale gebeurtenissen tijdens de follow-up van 1 jaar onderzoeken, gedefinieerd als overlijden door welke oorzaak dan ook, overlijden als gevolg van een cardiale oorzaak, acuut longoedeem, openlijk hartfalen en levensbedreigende aritmieën die behandeling vereisen.

Op basis van een vooraf bepaalde schatting dat de behandeling het aantal voorvallen met 50% verlaagt (10% versus 20%), zijn de onderzoekers van plan om ongeveer 95 patiënten per groep te werven.

Blinde conventionele 2-dimensionale echocardiografie zal worden uitgevoerd met standaard in de handel verkrijgbare apparatuur. Beeldvorming zal worden uitgevoerd met patiënten in rugligging of in de linker laterale decubituspositie. Gegevens zullen worden verkregen met behulp van een 3,5 MHz-transducer in de apicale (2- en 4-kamer en apicale lange as) en parasternale (lange en korte as) weergaven volgens de American Society of Echocardiography. Transmitrale stroomsnelheidssignalen zullen worden verkregen in het vierkameraanzicht door een gepulseerd doppler-monstervolume van 2 mm aan de uiteinden van de klepbladen te plaatsen, uitgelijnd met de linkerventrikelinstroom door kleurenstroombeeldvorming. Piek vroege (E) en late diastolische (A) snelheden, E-golf vertragingstijd, verhouding van E- en A-golf en A-golfduur worden gemeten.

Een uitgebreide beoordeling van de rek en reksnelheid voor het linkerventrikelmyocardium met behulp van Tissue Doppler-gebaseerde beeldvorming (TDI). Er zullen standaard 2D-grijswaardenbeelden van de linkerventrikel worden verkregen met een gemiddelde framesnelheid van 90 ± 5 frames per seconde bij conventionele apicale 2- en 4-kamerweergaven. De gemeten parameters zijn de systolische pieksnelheid, vroege en late systolische snelheden, vroege en late diastolische snelheden. Basale waarden worden beschouwd als de beste reproduceerbaarheid voor op TDI gebaseerde rekbeoordeling. Piek systolische longitudinale rek- en reksnelheidsparameters zullen worden berekend en afgeleid uit vier segmenten van de twee apicale kamers (2- en 4-kameraanzichten).

Studiegegevens worden verzameld en beheerd met behulp van de Ascension-installatie van REDCap (Research Electronic Data Capture). REDCap is een veilige webapplicatie die is ontworpen om gegevensverzameling voor onderzoeksstudies te ondersteunen, gebruiksvriendelijke webgebaseerde caserapportformulieren, real-time validatie van gegevensinvoer (bijv. gegevensexportmechanisme naar gemeenschappelijke statistische pakketten.

Echocardiografische gegevens worden opgeslagen in cine-loop-formaat op een privé, met een wachtwoord beveiligde software voor het bekijken van echocardiogrammen en geanalyseerd door een afzonderlijke geblindeerde cardioloog.

Patiënten zullen worden geëvalueerd volgens de standaard oncologische evaluatie. De behandelend oncoloog neemt beslissingen over zijn behandeling op basis van zijn persoonlijke maatstaven en klinisch oordeel.

Patiënten die door anthracycline geïnduceerd hartfalen ontwikkelen, zullen worden behandeld volgens het behandelend oncoloog en klinisch scenario.