Lisinopril profilático para prevenir a cardiomiopatia antraciclínica.

Até o momento, os regimes de quimioterapia com antraciclina ainda desempenham um papel importante em muitos tratamentos de câncer, aproximadamente 32% dos pacientes com câncer de mama, 57-70% dos pacientes idosos com linfoma e 50-60% dos sobreviventes de câncer infantil são tratados com um regime de antraciclina.

Desses pacientes, aproximadamente 9-24%% dos pacientes em quimioterapia com antraciclina desenvolverão cardiomiopatia por antraciclina e a maioria apresentará sinais e/ou sintomas nos primeiros 12 meses após o início da quimioterapia. O surgimento da cardiomiopatia antraciclínica, mesmo assintomática, não só impacta negativamente no desfecho cardíaco dos pacientes com câncer, como também limita suas oportunidades terapêuticas a terapias menos agressivas e, consequentemente, menos eficazes

Há pesquisas baseadas em evidências limitadas para o tratamento da cardiomiopatia induzida por antraciclinas e são voltadas principalmente para a terapia padrão para insuficiência cardíaca. Em 2006, Cardinale e cols. encontraram o tratamento precoce da lesão das células miocárdicas, definida pelo aumento da troponina, com enalapril previne a diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, bem como a ocorrência de eventos cardíacos. Posteriormente, em 2010, Cardinale et al. também descobriram que o tratamento da cardiomiopatia antraciclínica com terapia padrão para insuficiência cardíaca (enalapril, carvedilol) no início da cardiomiopatia, definida como fração de ejeção ≤ 45%, leva à recuperação completa da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e melhora dos desfechos cardíacos. De fato, grande parte da pesquisa tem se concentrado no manejo de pacientes que desenvolvem sinais precoces de disfunção ventricular esquerda. Infelizmente, apesar dessa estratégia, até 11% ainda desenvolvem sintomas de insuficiência cardíaca classe 3 ou 4 da New York Heart Association.

Uma questão crucial permanece é se ou não, e eventualmente como, tratar pacientes ainda assintomáticos que ainda não demonstram disfunção ventricular esquerda. O uso de lisinopril foi bem estudado em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e é uma indicação de classe I em todos os pacientes com fração de ejeção <40%. Ensaios clínicos randomizados estabeleceram seu benefício na redução da morbidade e mortalidade na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. Uma vez que a cardiotoxicidade induzida por antraciclinas tem um impacto significativo no prognóstico geral em pacientes com câncer e, apesar do tratamento após o desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda com antraciclinas ainda resultar em uma grande quantidade da população de pacientes desenvolvendo insuficiência cardíaca, há uma necessidade urgente de tratamento profilático na prevenção da disfunção ventricular esquerda induzida por antraciclina.

Assim, a intenção do nosso estudo é mostrar os potenciais benefícios dos inibidores da enzima conversora de angiotensina na prevenção da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas.

Este é um ensaio clínico prospectivo, randomizado, cego e controlado por placebo que incluirá pacientes que serão tratados com quimioterapia com antraciclina (doxorrubicina, epirrubicina, idrrubicina ou mitoxantona) para o grupo lisinopril ou placebo. O estudo será realizado no Genesys Hurley Cancer Institute. O oncologista assistente que pretende iniciar o paciente com o agente quimioterápico antraciclina fornecerá ao paciente um folheto de recrutamento e um formulário de consentimento informado e o encaminhará à enfermeira da pesquisa. Os sujeitos interessados ​​em participar, que não atenderem a nenhum dos critérios de exclusão, serão consentidos e inscritos pela enfermeira da pesquisa antes de seu primeiro tratamento.

O protocolo do estudo é descrito abaixo.

Inscrição (realizada pela enfermeira pesquisadora do Genesys Hurley Cancer Institute):

• As características basais serão obtidas, incluindo: idade, comorbidades, medicamentos, história familiar de doença cardiovascular, tabagismo e medidas corporais (altura e peso).
• Paciente será encaminhado para realização de ecocardiograma no Genesys Heart Institute
• O paciente será randomizado para estudo ou placebo. Se no grupo de estudo, eles serão iniciados em comprimido oral de lisinopril 5mg uma vez ao dia. Se estiverem no grupo placebo, eles serão iniciados com o medicamento placebo pela farmácia de pesquisa

Primeiro dia de tratamento (normalmente 1-3 semanas após a inscrição). O seguinte será realizado pela enfermeira pesquisadora e farmacêutica pesquisadora do Genesys Hurley Cancer Institute:

• Os sinais vitais serão medidos e registrados
• O sujeito será rastreado quanto a quaisquer efeitos colaterais do medicamento do estudo. Se forem observados efeitos colaterais, a enfermeira de pesquisa do Genesys Hurley Cancer Institute entrará em contato com o investigador do estudo (Andrew Hinojos) para obter mais instruções.
• Se a pressão arterial sistólica dos sujeitos estiver acima de 90 mmHg, eles serão instruídos a tomar 2 comprimidos de lisinopril 5 mg uma vez ao dia (equivalente a 10 mg uma vez ao dia) ou instruídos a tomar 2 comprimidos de placebo uma vez ao dia para manter o cego.
• Se a pressão arterial sistólica dos sujeitos estiver abaixo de 90 mmHg, eles serão retirados do medicamento do estudo (Lisinopril ou placebo) e removidos do estudo. O investigador do estudo será contatado para avaliar os eventos adversos

Visita de acompanhamento (normalmente 1-3 semanas após o primeiro tratamento). O seguinte será realizado pela enfermeira pesquisadora e farmacêutica pesquisadora do Genesys Hurley Cancer Institute:

• Os sinais vitais serão medidos e registrados
• O sujeito será rastreado quanto a quaisquer efeitos colaterais do medicamento do estudo. Se forem observados efeitos colaterais, a enfermeira da pesquisa entrará em contato com o investigador do estudo (Andrew Hinojos) para obter mais instruções
• Se a pressão arterial sistólica do sujeito estiver acima de 90 mmHg e ele estiver tomando 2 comprimidos de lisinopril 5 mg uma vez ao dia (equivalente a 10 mg uma vez ao dia), ele será instruído a tomar 4 comprimidos de lisinopril 5 mg uma vez ao dia (equivalente a 20 mg uma vez por dia). O grupo placebo será instruído a tomar 4 comprimidos da droga placebo uma vez ao dia para manter-se cego.
• Se a pressão arterial sistólica do indivíduo estiver abaixo de 90 mmHg e ele estiver tomando 2 comprimidos de lisinopril 5 mg uma vez ao dia (equivalente a 10 mg uma vez ao dia), ele será instruído a diminuir para 1 comprimido de lisinopril 5 mg uma vez ao dia. Eles serão mantidos nessa dose de lisinopril 5mg uma vez ao dia por 12 meses. Aqueles no grupo placebo, o investigador do estudo será contatado para descartar eventos adversos. Se não houver eventos adversos, eles serão instruídos a tomar 1 comprimido de placebo uma vez ao dia.

Segundo tratamento (normalmente 1-3 semanas após o primeiro tratamento). O seguinte será realizado pela enfermeira pesquisadora e farmacêutica pesquisadora do Genesys Hurley Cancer Institute:

• Os sinais vitais serão medidos e registrados
• O sujeito será rastreado quanto a quaisquer efeitos colaterais do medicamento do estudo. Se forem observados efeitos colaterais, a enfermeira da pesquisa entrará em contato com o investigador do estudo (Andrew Hinojos) para obter mais instruções.
• Se a pressão arterial sistólica do indivíduo estiver acima de 90 mmHg e ele estiver tomando 4 comprimidos de lisinopril 5 mg uma vez ao dia (equivalente a 20 mg uma vez ao dia). Eles serão mantidos nesta dose por 12 meses.
• Se a pressão arterial sistólica do sujeito for menor ou igual a 90 mmHg e ele estiver tomando 4 comprimidos de lisinopril 5 mg uma vez ao dia, ele será instruído a tomar 2 comprimidos de lisinopril 5 mg uma vez ao dia (equivalente a 10 mg uma vez ao dia). . Eles serão mantidos neste regime por 12 meses
• Se o sujeito estiver no grupo placebo e a pressão arterial sistólica for menor ou igual a 90 mmHg: o investigador do estudo será contatado para descartar eventos adversos. Se não houver eventos adversos, eles serão instruídos a tomar 2 comprimidos de placebo uma vez ao dia
• Se o indivíduo estiver tomando 1 comprimido de lisinopril 5 mg uma vez ao dia: Se a pressão arterial sistólica estiver acima de 90 mmHg, eles serão mantidos nesta dose por 12 meses. Se a pressão arterial sistólica for de 90 mmHg ou abaixo, eles serão retirados do medicamento do estudo e removidos do estudo

Ecocardiogramas com strain e strain rate serão realizados na inscrição, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses a partir da data de inscrição.

A Genesys Hurley Cancer Institute Research Pharmacy será responsável pela administração do placebo e do medicamento do estudo. Eles estarão cientes ("não cegos") da participação dos pacientes no estudo ou no grupo placebo. Eles serão responsáveis ​​por manter que os investigadores e a equipe de pesquisa permaneçam "cegos" para o grupo de pacientes alocado pela administração do placebo, que é formulado para parecer semelhante ao(s) medicamento(s) do estudo.

A enfermeira da pesquisa, a equipe de oncologia, a equipe de cardiologia e os investigadores do estudo não saberão qual medicamento o sujeito está recebendo, o que será tornado confidencial com a ajuda da farmácia de pesquisa do GHCI e nosso sistema de gerenciamento de banco de dados, RedCap.

Se forem identificadas quaisquer interações medicamentosas potenciais ou se a pressão sanguínea do paciente estiver persistentemente baixa, o que não pode ser resolvido pelo investigador principal cego, designamos um investigador de pesquisa "não cego", Victor Medina, para resolver esses problemas.

O endpoint primário deste estudo é uma alteração nos parâmetros de tensão e taxa de tensão antes, durante e após a quimioterapia com antraciclina em comparação com o placebo.

Os resultados secundários são baseados no consenso da Sociedade Americana de Ecocardiografia sobre disfunção cardíaca relacionada à terapêutica do câncer (CTRCD). CTRCD é definido como uma diminuição na ejeção >10% abaixo de 53% com pelo menos 2 sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (inchaço dos membros inferiores, pulsação venosa jugular elevada, ortopneia, dispneia paroxística noturna, dispneia ao esforço). Aqueles com uma fração de ejeção inicial <53% na linha de base serão colocados no endpoint secundário se sua fração de ejeção diminuir em >10% de sua linha de base com pelo menos 2 sinais e/ou sintomas de insuficiência cardíaca. Também examinaremos a cardiomiopatia antraciclínica subclínica definida como uma diminuição da fração de ejeção >10% abaixo de 53% sem sinais e/ou sintomas de insuficiência cardíaca. Naqueles com uma fração de ejeção inicial <53% na linha de base, serão colocados no endpoint secundário se sua fração de ejeção diminuir em >10% de sua linha de base sem pelo menos 2 sinais e/ou sintomas de insuficiência cardíaca. Também examinaremos a ocorrência de eventos cardíacos durante o acompanhamento de 1 ano, definidos como morte por qualquer causa, morte resultante de causa cardíaca, edema agudo de pulmão, insuficiência cardíaca evidente e arritmias com risco de vida que requerem tratamento.

Com base em uma estimativa predeterminada de que o tratamento diminui a taxa de eventos em 50% (10% versus 20%), os investigadores do estudo pretendem recrutar aproximadamente 95 pacientes por grupo.

A ecocardiografia bidimensional convencional cega será realizada usando equipamento padrão disponível comercialmente. A imagem será realizada com os pacientes em decúbito dorsal ou em decúbito lateral esquerdo. Os dados serão adquiridos usando um transdutor de 3,5 MHz nas visualizações apical (2 e 4 câmaras e eixo apical longo) e paraesternal (eixo longo e curto) de acordo com a American Society of Echocardiography. Os sinais de velocidade do fluxo transmitral serão obtidos no corte de quatro câmaras, colocando um volume de amostra de Doppler pulsado de 2 mm nas pontas dos folhetos da válvula, alinhados com o influxo ventricular esquerdo por imagem de fluxo colorido. As velocidades de pico inicial (E) e diastólica tardia (A), o tempo de desaceleração da onda E, a proporção das ondas E e A e a duração da onda A serão medidas.

Uma avaliação abrangente da tensão e taxa de tensão para o miocárdio ventricular esquerdo usando imagem baseada em Doppler tecidual (TDI). Serão adquiridas imagens padrão 2D em escala de cinza do ventrículo esquerdo com uma taxa de quadros média de 90 ± 5 quadros por segundo em visualizações apicais convencionais de 2 e 4 câmaras. Os parâmetros medidos serão o pico de velocidade sistólica, velocidades sistólicas precoce e tardia, velocidades diastólica precoce e tardia. Considera-se que os valores basais representam a melhor reprodutibilidade para avaliação de tensão baseada em TDI. Os parâmetros de strain longitudinal sistólico máximo e taxa de strain serão calculados e derivados de quatro segmentos das duas câmaras apicais (visões de 2 e 4 câmaras).

Os dados do estudo serão coletados e gerenciados usando a instalação Ascension do REDCap (Research Electronic Data Capture). O REDCap é um aplicativo da web seguro projetado para oferecer suporte à captura de dados para estudos de pesquisa, fornecendo formulários de relatório de caso baseados na web de fácil utilização, validação de entrada de dados em tempo real (por exemplo, para tipos de dados e verificações de intervalo), trilhas de auditoria e uma identificação não identificada mecanismo de exportação de dados para pacotes estatísticos comuns.

Os dados ecocardiográficos serão armazenados em formato cine-loop em um software de visualização de ecocardiograma privado e protegido por senha e analisados ​​por um cardiologista cego separado.

Os pacientes serão avaliados de acordo com a avaliação oncológica padrão. O oncologista assistente tomará decisões sobre o tratamento com base em seus padrões pessoais e julgamento clínico.

Os pacientes que desenvolverem insuficiência cardíaca induzida por antraciclina serão tratados de acordo com o oncologista responsável e o cenário clínico.