Ennaltaehkäisevä lisinopriili antrasykliinin kardiomyopatian estämiseksi.

Tähän mennessä antrasykliinin kemoterapia-ohjelmat ovat edelleen tärkeässä roolissa monissa syöpähoidoissa, noin 32 % rintasyöpäpotilaista, 57-70 % iäkkäistä lymfoomapotilaista ja 50-60 % lasten syövistä selviytyneistä hoidetaan antrasykliinillä.

Näistä potilaista noin 9–24 %:lle antrasykliinin kemoterapiaa saavista potilaista kehittyy antrasykliini-kardiomyopatia ja suurimmalle osalle ilmaantuu merkkejä ja/tai oireita ensimmäisten 12 kuukauden kuluessa kemoterapian aloittamisesta. Antrasykliini-kardiomyopatian puhkeaminen, jopa oireeton, ei ainoastaan ​​vaikuta negatiivisesti syöpäpotilaiden sydämen lopputulokseen, vaan myös rajoittaa heidän terapeuttisia mahdollisuuksiaan vähemmän aggressiivisiin ja näin ollen vähemmän tehokkaisiin hoitoihin.

Antrasykliinin aiheuttaman kardiomyopatian hoidosta on olemassa vain vähän näyttöön perustuvaa tutkimusta, ja se kohdistuu pääasiassa sydämen vajaatoiminnan tavanomaiseen hoitoon. Vuonna 2006 Cardinale et al. Todettiin, että sydänlihassoluvaurion varhainen hoito, joka määritellään troponiinin nousuna, enalapriililla estää vasemman kammion ejektiofraktion vähenemisen sekä sydäntapahtumien esiintymisen. Myöhemmin vuonna 2010 Cardinale et al. havaitsi myös, että antrasykliinikardiomyopatian hoito tavanomaisella sydämen vajaatoiminnan hoidolla (enalapriili, karvediloli) kardiomyopatian alkaessa, joka määritellään ejektiofraktioksi ≤ 45 %, johtaa vasemman kammion ejektiofraktion täydelliseen palautumiseen ja sydämen tulosten paranemiseen. Suuri osa tutkimuksesta onkin keskittynyt sellaisten potilaiden hoitoon, joille kehittyy varhaisia ​​merkkejä vasemman kammion toimintahäiriöstä. Valitettavasti tästä strategiasta huolimatta jopa 11 % kehittää edelleen New York Heart Associationin luokan 3 tai 4 sydämen vajaatoiminnan oireita.

Ratkaiseva kysymys on edelleen, onko hoidettava potilaita, jotka ovat edelleen oireettomia ja joilla ei vielä ole vasemman kammion toimintahäiriötä, ja lopulta miten. Lisinopriilin käyttöä on tutkittu hyvin potilailla, joilla on systolinen sydämen vajaatoiminta, ja se on luokan I käyttöaihe kaikille potilaille, joiden ejektiofraktio on < 40 %. Satunnaistetut kontrollitutkimukset ovat osoittaneet hyödynsä vähentämällä sairastuvuutta ja kuolleisuutta sydämen vajaatoiminnassa pienentyneellä ejektiofraktiolla. Koska antrasykliinin aiheuttamalla kardiotoksisella vaikutuksella on merkittävä vaikutus syöpäpotilaiden yleiseen ennusteeseen ja vaikka hoito antrasykliinien aiheuttaman vasemman kammion toimintahäiriön kehittymisen jälkeen johtaa edelleen suureen osaan potilaspopulaatiosta sydämen vajaatoimintaa, ennaltaehkäisevä hoito on kiireellistä. estämään antrasykliinin aiheuttamaa vasemman kammion toimintahäiriötä.

Siten tutkimuksemme tarkoituksena on osoittaa angiotensiinikonvertaasin estäjien mahdolliset edut antrasykliinin aiheuttaman kardiotoksisuuden estämisessä.

Tämä on prospektiivinen, satunnaistettu, sokkoutettu ja lumekontrolloitu kliininen tutkimus, johon otetaan lisinopriili- tai lumelääkeryhmään potilaat, joita tullaan hoitamaan antrasykliinin kemoterapialla (doksorubisiini, epirubisiini, idrarubisiini tai mitoksantoni). Tutkimus tehdään Genesys Hurley Cancer Institutessa. Hoitava onkologi, joka aikoo aloittaa potilaan antrasykliinin kemoterapeuttisella lääkkeellä, toimittaa potilaalle rekrytointilehtisen ja tietoisen suostumuslomakkeen sekä ohjaa potilaalle tutkimussairaanhoitajalle. Osallistumisesta kiinnostuneet koehenkilöt, jotka eivät täytä mitään poissulkemiskriteereistä, saavat tutkimussairaanhoitajan suostumuksen ja rekisteröivät ne ennen ensimmäistä hoitoa.

Tutkimusprotokolla on kuvattu alla.

Ilmoittautuminen (Suorittaa Genesys Hurley Cancer Instituten tutkimushoitaja):

• Perustiedot saadaan, mukaan lukien: ikä, liitännäissairaudet, lääkkeet, sydän- ja verisuonitautien sukuhistoria, tupakointitila ja kehon mitat (pituus ja paino).
• Potilas lähetetään sydämen kaikututkimukseen Genesys Heart Instituteen tehtäväksi
• Potilas satunnaistetaan joko tutkimukseen tai lumelääkkeeseen. Tutkimusryhmässä aloitetaan lisinopriili 5 mg tabletilla kerran vuorokaudessa. Jos plaseboryhmässä, tutkimusapteekki aloittaa lumelääkkeen käytön

Ensimmäinen hoitopäivä (tyypillisesti 1-3 viikkoa ilmoittautumisen jälkeen). Genesys Hurley Cancer Instituten tutkimussairaanhoitaja ja tutkimusapteekki suorittaa seuraavat:

• Elintoiminnot otetaan ja kirjataan
• Koehenkilö seulotaan tutkimuslääkkeen mahdollisten sivuvaikutusten varalta. Jos sivuvaikutuksia havaitaan, Genesys Hurley Cancer Instituten tutkimushoitaja ottaa yhteyttä tutkimuksen tutkijaan (Andrew Hinojos) lisäohjeita varten.
• Jos potilaan systolinen verenpaine on yli 90 mmHg, heitä neuvotaan ottamaan 2 tablettia lisinopriilia 5 mg kerran päivässä (vastaa 10 mg:aa kerran päivässä) tai ottamaan 2 tablettia lumelääkettä kerran päivässä sokeiden ylläpitämiseksi.
• Jos koehenkilöiden systolinen verenpaine on alle 90 mmHg, heidät poistetaan tutkimuslääke (lisinopriili tai lumelääke) ja poistetaan tutkimuksesta. Tutkimustutkijaan otetaan yhteyttä haittatapahtumien arvioimiseksi

Seurantakäynti (tyypillisesti 1-3 viikkoa ensimmäisen hoidon jälkeen). Genesys Hurley Cancer Instituten tutkimussairaanhoitaja ja tutkimusapteekki suorittaa seuraavat:

• Elintoiminnot otetaan ja kirjataan
• Koehenkilö seulotaan tutkimuslääkkeen mahdollisten sivuvaikutusten varalta. Jos sivuvaikutuksia havaitaan, tutkimushoitaja ottaa yhteyttä tutkimuksen tutkijaan (Andrew Hinojos) lisäohjeita varten
• Jos potilaan systolinen verenpaine on yli 90 mmHg ja he ottavat parhaillaan 2 lisinopriilitablettia 5 mg kerran vuorokaudessa (vastaa 10 mg kerran vuorokaudessa), heitä neuvotaan ottamaan 4 tablettia lisinopriilia 5 mg kerran päivässä (vastaa 20 mg:aa) kerran päivässä). Lumeryhmää neuvotaan ottamaan 4 tablettia lumelääkettä kerran päivässä sokeuden säilyttämiseksi.
• Jos koehenkilön systolinen verenpaine on alle 90 mmHg ja he ottavat parhaillaan 2 lisinopriilitablettia 5 mg kerran vuorokaudessa (vastaa 10 mg kerran vuorokaudessa), heitä kehotetaan vähentämään 1 lisinopriilitablettia 5 mg kerran vuorokaudessa. Heitä ylläpidetään tällä lisinopriiliannoksella 5 mg kerran päivässä 12 kuukauden ajan. Plaseboryhmään kuuluviin otetaan yhteyttä tutkimuksen tutkijaan haittatapahtumien sulkemiseksi pois. Jos haittavaikutuksia ei esiinny, heitä kehotetaan ottamaan 1 tabletti lumelääkettä kerran päivässä.

Toinen hoitokerta (tyypillisesti 1-3 viikkoa ensimmäisen hoidon jälkeen). Genesys Hurley Cancer Instituten tutkimussairaanhoitaja ja tutkimusapteekki suorittaa seuraavat:

• Elintoiminnot otetaan ja kirjataan
• Koehenkilö seulotaan tutkimuslääkkeen mahdollisten sivuvaikutusten varalta. Jos sivuvaikutuksia havaitaan, tutkimushoitaja ottaa yhteyttä tutkimuksen tutkijaan (Andrew Hinojos) lisäohjeita varten.
• Jos potilaan systolinen verenpaine on yli 90 mmHg ja hän ottaa 4 lisinopriilitablettia 5 mg kerran vuorokaudessa (vastaa 20 mg kerran vuorokaudessa). Niitä säilytetään tällä annoksella 12 kuukauden ajan.
• Jos potilaan systolinen verenpaine on pienempi tai yhtä suuri kuin 90 mmHg ja he ottavat parhaillaan 4 lisinopriilitablettia 5 mg kerran vuorokaudessa, heitä neuvotaan ottamaan 2 lisinopriilitablettia 5 mg kerran päivässä (vastaa 10 mg kerran vuorokaudessa). . Niitä ylläpidetään tällä hoito-ohjelmalla 12 kuukauden ajan
• Jos kohde kuuluu lumelääkeryhmään ja systolinen verenpaine on pienempi tai yhtä suuri kuin 90 mmHg: Tutkimustutkijaan otetaan yhteyttä haittatapahtumien sulkemiseksi pois. Jos haittavaikutuksia ei esiinny, heitä kehotetaan ottamaan 2 tablettia lumelääkettä kerran päivässä
• Jos potilas saa 1 tablettia lisinopriilia 5 mg kerran vuorokaudessa: Jos systolinen verenpaine on yli 90 mmHg, häntä ylläpidetään tällä annoksella 12 kuukauden ajan. Jos systolinen verenpaine on 90 mmHg tai alle, ne poistetaan tutkimuslääkkeestä ja poistetaan tutkimuksesta

Ekokardiogrammit, joissa on venymä ja rasitusnopeus, tehdään ilmoittautumisen yhteydessä, 3 kuukauden, 6 kuukauden, 9 kuukauden ja 12 kuukauden välein ilmoittautumispäivästä.

Genesys Hurley Cancer Institute Research Pharmacy vastaa lumelääkkeen ja tutkimuslääkkeen antamisesta. He ovat tietoisia ("sokkoutumattomina") potilaiden osallistumisesta joko tutkimukseen tai lumeryhmään. He ovat vastuussa siitä, että tutkijat ja tutkimusryhmä pysyvät "sokeina" potilaille, jotka on jaettu ryhmään antamalla lumelääkettä, joka on formuloitu näyttämään samanlaiselta kuin tutkimuslääkkeet.

Tutkimussairaanhoitaja, onkologiaryhmä, kardiologiaryhmä ja tutkimustutkijat eivät tiedä mitä lääkettä tutkittava saa, mikä tehdään luottamuksellisiksi GHCI-tutkimusapteekin ja tietokannanhallintajärjestelmämme RedCapin avulla.

Jos havaitaan mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia tai potilaan verenpaine on jatkuvasti alhainen, mitä sokeutunut päätutkija ei pysty ratkaisemaan, olemme nimenneet "sokoittamattoman" tutkimustutkijan, Victor Medinan, ratkaisemaan nämä ongelmat.

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on muutos kanta- ja rasitusnopeusparametrien muutoksessa ennen antrasykliinikemoterapiaa, sen aikana ja sen jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna.

Toissijaiset tulokset perustuvat American Society of Echocardiography konsensukseen syövän hoitoon liittyvistä sydämen toimintahäiriöistä (CTRCD). CTRCD määritellään ejektion vähenemisenä > 10 % alle 53 %, jossa on vähintään 2 sydämen vajaatoiminnan merkkiä ja oireita (alaraajojen turvotus, kohonnut kaulalaskimon pulsaatio, ortopnea, kohtauksellinen yöllinen hengenahdistus, hengenahdistus rasituksessa). Ne, joiden lähtötilanteessa ejektiofraktio on < 53 % lähtötilanteessa, sijoitetaan toissijaiseen päätepisteeseen, jos heidän ejektiofraktionsa laskee > 10 % lähtötasosta ja vähintään 2 sydämen vajaatoiminnan merkkiä ja/tai oireita. Tutkimme myös subkliinistä antrasykliini-kardiomyopatiaa, joka määritellään ejektiofraktion laskuksi >10 % alle 53 % ilman sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja/tai oireita. Niillä potilailla, joiden lähtötilanteessa ejektiofraktio <53 % lähtötilanteessa, sijoitetaan toissijaiseen päätepisteeseen, jos heidän ejektiofraktionsa laskee >10 % lähtötasosta ilman vähintään kahta sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja/tai oireita. Tutkimme myös sydäntapahtumien esiintymistä 1 vuoden seurannan aikana, jotka määritellään mistä tahansa syystä johtuvana kuolemana, sydänperäisenä syynä, akuuttina keuhkopöhönä, ilmeisenä sydämen vajaatoimintana ja hoitoa vaativina hengenvaarallisia rytmihäiriöitä.

Perustuen ennalta määrättyyn arvioon, jonka mukaan hoito vähentää tapahtumien määrää 50 % (10 % vs. 20 %), tutkimuksen tutkijat aikovat värvätä noin 95 potilasta ryhmää kohden.

Sokea perinteinen 2-ulotteinen kaikukardiografia suoritetaan käyttäen tavallisia kaupallisesti saatavia laitteita. Kuvaus tehdään potilailla, jotka ovat joko makuuasennossa tai vasemmalla kyljellään. Tiedot kerätään käyttämällä 3,5 MHz:n anturia apikaalisessa (2- ja 4-kammioinen ja apikaalinen pitkä akseli) ja parasternaalinen (pitkä ja lyhyt akseli) näkymissä American Society of Echocardiography -yhdistyksen mukaan. Transmitraalisen virtauksen nopeussignaalit saadaan nelikammionäkymässä asettamalla 2 mm:n pulssi Doppler-näytetilavuus venttiililehtien kärkiin, kohdistettuna vasemman kammion sisäänvirtauksen kanssa värivirtauskuvauksella. Varhaisen (E) ja myöhäisen diastolisen (A) huippunopeudet, E-aallon hidastusaika, E- ja A-aallon suhde sekä A-aallon kesto mitataan.

Kattava arvio vasemman kammion sydänlihaksen venymisestä ja venymisnopeudesta käyttämällä kudos-Doppler-pohjaista kuvantamista (TDI). Vasemmasta kammiosta saadaan vakiomuotoisia 2D-harmaasävykuvia, joiden keskimääräinen kuvanopeus on 90 ± 5 kuvaa sekunnissa tavanomaisissa apikaalisissa 2- ja 4-kammionäkymissä. Mitattavat parametrit ovat huippusystolinen nopeus, varhainen ja myöhäinen systolinen nopeus, varhainen ja myöhäinen diastolinen nopeus. Perusarvojen katsotaan edustavan parasta toistettavuutta TDI-pohjaisessa kannan arvioinnissa. Systolisen pituussuuntaisen venymän ja venymänopeuden huippuparametrit lasketaan ja johdetaan kahden apikaalisen kammion neljästä segmentistä (2- ja 4-kammionäkymät).

Tutkimustiedot kerätään ja hallitaan REDCap (Research Electronic Data Capture) -asennuksella. REDCap on turvallinen verkkosovellus, joka on suunniteltu tukemaan tiedonkeruuta tutkimustutkimuksia varten. Se tarjoaa käyttäjäystävällisiä verkkopohjaisia ​​tapausraporttilomakkeita, reaaliaikaisen tiedonsyötön validoinnin (esim. tietotyyppejä ja aluetarkistuksia varten), kirjauspolkuja ja tunnistamattoman tietojen vientimekanismi yhteisiin tilastopaketteihin.

Kaikukuvaustiedot tallennetaan elokuvasilmukkamuodossa yksityiseen, salasanalla suojattuun kaikukardiogrammin katseluohjelmistoon, ja erillinen sokeutunut kardiologi analysoi ne.

Potilaat arvioidaan tavallisen onkologisen arvioinnin mukaisesti. Hoitava onkologi tekee hoitopäätökset henkilökohtaisten standardiensa ja kliinisen harkintansa perusteella.

Potilaita, joille kehittyy antrasykliinin aiheuttama sydämen vajaatoiminta, hoidetaan hoitavan onkologin ja kliinisen skenaarion mukaisesti.