集中治療室における周術期の記憶、ゲノミクスの研究: アルツハイマー病 (PRIMoGenITA)

長期にわたる術後認知機能障害 (POCD) は、現在、手術、麻酔、救急治療の合併症としてよく知られています。 救命救急患者の認知障害は、軽度認知障害と診断され、中等度の外傷性脳損傷を負った患者に近いコホートよりも悪化する可能性があることが示されている。 POCD は、高齢者、合併症、および既存の認知障害を持つ人に最も大きな影響を与え、生活の質に社会的および心理的に重大な影響を与えます。

現在のセントラルドグマは、根底にある神経炎症性調節不全が神経機能に影響を及ぼしていることを示唆しています。 しかし、根底にある病理学的プロセスはまだ完全には解明されていません。 いくつかの危険因子は認識されていますが、結果を正確に予測することはできず、他の未確認の決定要因が示唆されています。 さらなる危険因子が発見されれば、根底にあるメカニズムに対する新たな洞察が可能となり、将来の調査や介入の可能性への道が開かれるでしょう。

これまでのところ、救命救急後の認知転帰に対するゲノミクスの影響を調査する研究はほとんど行われていない。 ヒトゲノムには、タンパク質をコードする遺伝子が推定 20,000 個あります。 このように多数の全エクソーム配列変数があるため、非常に大きな集団を使用するか、少数の候補遺伝子をテストする必要があります。 救命救急研究は集団サイズが小さいために妨げられており、全ゲノム解析が不可能になっています。 理想的な候補遺伝子は、中枢神経系で合成され（または血液脳関門を通過できる）、認知障害との関連性が知られている既知の神経炎症調節因子です。 実現可能性の観点からは、発生率の対立遺伝子の割合が比較的高く、因果関係をテストするために修正可能である必要があります。

認知障害に関連する最も一般的な遺伝子は、アポリポタンパク質 E (ApoE) をコードする APOE です。 APOE 遺伝子には、APOE-∈2、APOE-∈3、APOE-∈4 の 3 つの共通対立遺伝子があります。 APOE-∈4 対立遺伝子を保有すると、遅発性アルツハイマー病を発症するリスクが高まります。 ApoE は、全身と中枢神経系の両方で免疫調節特性を示します。 これは、脳損傷後の星状膠細胞および希突起膠細胞によって分泌され、軸索損傷後の膜成長に必要なコレステロール分布に関与すると考えられています。 ApoE 欠損マウスのグリア培養物は、模擬損傷 (LPS / 頭部閉鎖損傷) 後に、野生型細胞よりも多くの一酸化窒素 (NO) と組織壊死因子 α (TNFα) を発現します。 欠損グリア培養物を組換え apoE 中でインキュベートすると、TNF-α の発現が抑制されます。 この抑制は、apoE-ε4 よりも組換え apoE-ε3 および apoE-ε2 ではるかに大きく発生しました。 最後に、分泌型アミロイド前駆体タンパク質α（sAPP-α、βアミロイド前駆体タンパク質（β-APP）の分泌型誘導体）で処理されたミクログリアは、より高いレベルの活性化マーカーを生成し、神経毒の産生を増強します。 この効果は、事前のインキュベーション apoE3 によってブロックできますが、apoE4 ではブロックできません。 末梢 ApoE 模倣ペプチド (血液脳関門を通過できる切断型タンパク質) の投与は、全身および脳の Il-6 および TNFα レベルを抑制します。 最後に、ApoE アイソフォームは、アミロイド ベータの合成の増加と除去の減少を通じて、コリン作動性ニューロンの破壊に対してさまざまな影響を及ぼします。

救命救急患者は通常、敗血症、手術、外傷、またはこれら 3 つの組み合わせに続発する全身性炎症を経験します。 中枢神経系 (CNS) ApoE mRNA 発現は、繰り返し拘束ストレスにさらされた野生型マウスで上方制御されます。 したがって、APOE 遺伝子型が神経炎症反応の媒介を通じて認知結果に影響を与える可能性があります。 APOE-∈4 対立遺伝子は、手術後の POD のリスクを高め、集中治療室 (ITU) でのせん妄の期間を延長することが知られています。 術後せん妄 (POD) の存在と期間は、長期認知障害 (LTCI) の予測因子として認識されています。 APOE 遺伝子型に基づくせん妄や LTCI の発生率は、救命救急患者では調査されていません。

最近では、熱傷集中治療（BICU）の生存者も退院後に LTCI を発症し、それに伴う生活の質の低下を伴うことが示されています。

重度の熱傷患者における認知障害の発生率はARDSコホートと同等であるが、より若く併存疾患の少ないグループである。 重度の火傷を負った患者は、その傷害に続発して大規模な全身性炎症反応を発症します。 この状況は、複数回の手術と院内感染の発生率の高さによって永続化します。 このコホートは、同等の傷害を持ち、病前の併存疾患や認知障害が最小限である比較的若い個人のユニークなグループを提供します。 そのため、一般の成人 ITU よりも多様性に富んだ集団を代表しています。 若い年齢層でアルツハイマー病、血管性認知症、またはパーキンソン病認知症の証拠が見つかることも珍しいです。 これにより、救命救急臨床研究を通常妨げる交絡因子が軽減されるため、APOE-∈4 と ITU LTCI との関連性から、共通の病理学的プロセスが推測される可能性があります。

私たちは、APOE ε4 対立遺伝子を持つ重度の熱傷患者は、受傷後の長期認知障害をより受けやすく、これが患者の生活の質に大きな影響を与えるのではないかと仮説を立てています。

この研究では、重度の火傷後の神経認知機能を評価することを目的としています。より具体的には、処理速度、実行機能、作業記憶、即時想起および遅延想起。サンプル集団のAPOE遺伝子型を評価します。 APOE 遺伝子型と認知機能との関連を調査します。