Perioperatiivinen muistitutkimus, genomiikka intensiivihoitoyksikössä: Alzheimerin tauti (PRIMoGenITA)

Pitkäkestoinen postoperatiivinen kognitiivinen toimintahäiriö (POCD) on nykyään hyvin tunnettu leikkauksen, anestesian ja tehohoidon komplikaatio. On osoitettu, että tehohoidosta selviytyneiden kognitiivinen heikentyminen voi olla pahempaa kuin kohortissa, joilla on diagnosoitu lievä kognitiivinen heikentyminen ja jotka ovat lähellä niitä, jotka kärsivät kohtalaisesta traumaattisesta aivovauriosta. POCD vaikuttaa merkittävimmin ikääntyneisiin, komorbideihin ja niihin, joilla on kognitiivinen vajaatoiminta, ja sillä on sosiaalisesti ja psykologisesti merkittävä vaikutus elämänlaatuun.

Nykyinen keskeinen dogma viittaa taustalla olevaan hermosolujen tulehdussäätelyhäiriöön, joka vaikuttaa hermosolujen toimintaan. Taustalla olevia patologisia prosesseja ei kuitenkaan ole vielä täysin selvitetty. Vaikka jotkin riskitekijät on tunnistettu, emme voi tarkasti ennustaa lopputulosta, mikä viittaa muihin tunnistamattomiin tekijöihin. Lisäriskitekijöiden löytäminen antaisi uusia näkemyksiä taustalla olevasta mekanismista ja avaisi tulevia tutkimusmahdollisuuksia ja mahdollisia interventioita.

Toistaiseksi on tehty vain vähän työtä genomiikan vaikutuksista kognitiivisiin tuloksiin tehohoidon jälkeen. Ihmisen genomissa on arviolta 20 000 proteiinia koodaavaa geeniä. Tällaiset suuret määrät kokonaisia ​​eksomisekvenssimuuttujia edellyttävät joko erittäin suuren populaation käyttämistä tai pienen määrän ehdokasgeenejä testaamista. Critical Care -tutkimusta haittaa populaatioiden pieni koko, mikä sulkee pois koko genomianalyysin. Ihanteellinen ehdokasgeeni olisi tunnettu hermotulehduksen modulaattori, joka syntetisoituisi keskushermostossa (tai kykenisi läpäisemään veri-aivoesteen) ja jolla on tunnettu yhteys kognitiiviseen heikentymiseen. Toteutettavuuden kannalta sillä pitäisi olla suhteellisen korkeat ilmaantuvuusalleeliosuudet, ja sen tulisi olla muunnettavissa, jotta voidaan testata mikä tahansa yhteys syy-seuraussuhteen suhteen.

Yleisin kognitiiviseen heikentymiseen liittyvä geeni on APOE, joka koodaa apolipoproteiini E:tä (ApoE). APOE-geenillä on kolme yleistä alleelia: APOE-∈2, APOE-∈3 ja APOE-∈4. APOE-∈4-alleelin hallussapito lisää riskiä sairastua myöhään alkavaan Alzheimerin tautiin. ApoE osoittaa immunomoduloivia ominaisuuksia sekä systeemisesti että keskushermostossa. Astrosyytit ja oligodendrosyytit erittävät sitä aivovaurion jälkeen, ja se liittyy kolesterolin jakautumiseen, joka on välttämätön kalvon kasvulle aksonivaurion jälkeen. ApoE-puutteiset hiiren gliaviljelmät ilmentävät enemmän typpioksidia (NO) ja kudosnekroositekijä α:aa (TNFa) simuloidun vaurion (LPS / suljettu pään vamma) jälkeen kuin villityypin solut. Puutteellisten gliaviljelmien inkubointi rekombinantissa apoE:ssä suppressoi TNF-a:n ilmentymistä. Tämä suppressio tapahtui paljon enemmän yhdistelmä-DNA-tekniikalla apoE-∈3 ja apoE-∈2 kuin apoE-∈4. Lopuksi mikroglia, jota on käsitelty eritetyllä amyloidiprekursoriproteiinilla α (sAPP-α, β-amyloidiprekursoriproteiinin (β-APP) erittynyt johdannainen), tuottaa korkeampia aktivaatiomarkkereita ja lisää neurotoksiinien tuotantoa. Tämä vaikutus voidaan estää aikaisemmalla inkubaatiolla apoE3, mutta ei apoE4:llä. Perifeerisen ApoE-mimeettisen peptidin (katkaistu proteiini, joka pystyy läpäisemään veri-aivoesteen) anto suppressoi systeemisiä ja aivojen Il-6- ja TNFa-tasoja. Lopuksi, ApoE-isoformeilla on myös erilaisia ​​vaikutuksia kolinergisten hermosolujen tuhoutumiseen lisääntyneen synteesin ja amyloidibeetan vähentyneen eliminaation kautta.

Tehohoidon potilaat kokevat tyypillisesti sepsiksen, leikkauksen tai trauman tai näiden kolmen yhdistelmän seurausta systeemistä tulehdusta. Keskushermoston (CNS) ApoE-mRNA:n ilmentyminen lisääntyy villityypin hiirissä, jotka altistuvat toistuvalle rajoitusstressille. Sellaisenaan on mahdollista, että APOE-genotyyppi voi vaikuttaa kognitiiviseen lopputulokseen neuroinflammatorisen vasteen välittämisen kautta. APOE-∈4-alleelin tiedetään lisäävän POD:n riskiä leikkauksen jälkeen ja pidentävän deliriumin kestoa tehohoidossa (ITU). Leikkauksen jälkeisen deliriumin (POD) esiintyminen ja kesto ovat tunnustettuja pitkäaikaisen kognitiivisen vajaatoiminnan (LTCI) ennustajia. Deliriumin ja LTCI:n esiintyvyyttä APOE-genotyypin mukaan ei ole tutkittu tehohoitopotilailla.

Viime aikoina palovammojen tehohoidosta (BICU) selviytyneille on myös osoitettu kehittyvän LTCI kotiutuksen jälkeen, mikä heikentää elämänlaatua.

Kognitiivisen heikentymisen ilmaantuvuus vakavia palovammoja saaneiden potilaiden joukossa on verrattavissa ARDS-kohortteihin, mutta nuoremmassa ja vähemmän komorbidissa ryhmässä. Potilaille, joilla on vakavia palovammoja, kehittyy suuria systeemisiä tulehdusreaktioita vamman seurauksena. Tätä ylläpitävät useat leikkaukset ja korkea sairaalainfektioiden ilmaantuvuus. Tämä kohortti tarjoaa ainutlaatuisen ryhmän suhteellisen nuoria yksilöitä, joilla on vertailukelpoisia vammoja ja joilla on minimaalinen pre-sairaussairaus tai kognitiivinen vajaatoiminta. Sellaisenaan he edustavat vähemmän vaihtelevaa väestöä kuin tavalliset aikuiset ITU:t. On myös epätavallista löytää todisteita AD:sta, vaskulaarisesta dementiasta tai Parkinsonin taudista nuoremmissa ikäluokissa. Tämä vähentää häiritseviä tekijöitä, jotka tyypillisesti estävät tehohoidon kliinistä tutkimusta, ja mikä tahansa yhteys APOE-∈4:n ja ITU LTCI:n välillä voi siten johtaa yhteiseen patologiseen prosessiin.

Oletamme, että vakavat palovammat potilaat, joilla on APOE ε4 -alleeli, ovat alttiimpia pitkäaikaiselle kognitiiviselle heikkenemiselle vammojensa jälkeen, ja että tämä vaikuttaa merkittävästi heidän elämänlaatuunsa.

Tällä tutkimuksella pyrimme: arvioimaan neurokognitiivista toimintaa vakavan palovamman jälkeen; tarkemmin sanottuna käsittelynopeus, toimeenpanotoiminto, työmuisti, välitön ja viivästetty palautus; arvioida näytepopulaatiomme APOE-genotyyppi; ja tutkia APOE-genotyypin ja kognitiivisten toimintojen välistä yhteyttä.