Perioperační výzkum paměti, genomika na jednotce intenzivní terapie: Alzheimerova choroba (PRIMoGenITA)

Dlouhotrvající pooperační kognitivní dysfunkce (POCD) je nyní dobře známou komplikací chirurgie, anestezie a intenzivní péče. Ukázalo se, že kognitivní porucha u pacientů, kteří přežili kritickou péči, může být horší než u kohort s diagnostikovanou mírnou kognitivní poruchou a blížící se těm, kteří utrpěli středně těžké traumatické poranění mozku. POCD nejvýrazněji postihuje seniory, komorbidní a ty s již existujícím kognitivním postižením a má společensky a psychologicky významný dopad na kvalitu života.

Současné centrální dogma naznačuje základní neurozánětlivou dysregulaci ovlivňující neuronální funkci. Základní patologické procesy však dosud nebyly zcela objasněny. Přestože byly rozpoznány některé rizikové faktory, nemůžeme přesně předpovědět výsledek, což naznačuje další neidentifikované determinanty. Objev dalších rizikových faktorů by umožnil nový pohled na základní mechanismus a otevřel budoucí cesty vyšetřování a potenciálních intervencí.

Dosud bylo provedeno jen málo práce zaměřené na dopad genomiky na kognitivní výsledky po kritické péči. V lidském genomu je odhadem 20 000 genů kódujících proteiny. Takový velký počet proměnných celých exomových sekvencí vyžaduje použití buď extrémně velké populace nebo testování malého počtu kandidátních genů. Výzkum Critical Care je brzděn malou velikostí populace, což vylučuje analýzu celého genomu. Ideální kandidátní gen by byl známý modulátor neurozánětu, syntetizovaný v centrálním nervovém systému (nebo schopný procházet hematoencefalickou bariérou) a měl by známou souvislost s kognitivní poruchou. Z hlediska proveditelnosti by měl mít relativně vysoký výskyt alel a měl by být modifikovatelný, aby bylo možné testovat jakoukoli souvislost na kauzalitu.

Nejběžnějším genem spojeným s kognitivní poruchou je APOE, který kóduje apolipoprotein E (ApoE). Existují tři běžné alely genu APOE: APOE-∈2, APOE-∈3 a APOE-∈4. Držení alely APOE-∈4 zvyšuje riziko rozvoje Alzheimerovy choroby s pozdním nástupem. ApoE vykazuje imunomodulační vlastnosti jak systémově, tak v centrálním nervovém systému. Je vylučován astrocyty a oligodendrocyty po poranění mozku a podílí se na distribuci cholesterolu nezbytné pro růst membrány po poškození axonu. ApoE-deficientní myší gliové kultury exprimují více oxidu dusnatého (NO) a tkáňového nekrotického faktoru a (TNFa) po simulovaném poranění (LPS / uzavřené poranění hlavy) než buňky divokého typu. Inkubace deficitních gliových kultur v rekombinantním apoE potlačuje expresi TNF-a. K této supresi došlo v mnohem větší míře u rekombinantního apoE-∈3 a apoE-∈2 než u apoE-∈4. Konečně, mikroglie ošetřené secernovaným amyloidním prekurzorovým proteinem a (sAPP-a, sekretovaný derivát β amyloidního prekurzorového proteinu (β-APP)) budou produkovat vyšší hladiny aktivačních markerů a zesílit produkci neurotoxinů. Tento účinek může být blokován předchozí inkubací apoE3, ale ne apoE4. Podávání periferního ApoE mimetického peptidu (zkrácený protein schopný procházet hematoencefalickou bariérou) potlačuje systémové a mozkové hladiny Il-6 a TNFα. A konečně, izoformy ApoE mají také různé účinky na destrukci cholinergních neuronů prostřednictvím zvýšené syntézy a snížené eliminace amyloidu beta.

Pacienti s kritickou péčí typicky zažívají systémový zánět sekundární k sepsi, operaci nebo traumatu nebo kombinaci těchto tří. Centrální nervový systém (CNS) Exprese ApoE mRNA je upregulována u myší divokého typu vystavených opakovanému omezujícímu stresu. Jako takové je možné, že genotyp APOE může ovlivnit kognitivní výsledek prostřednictvím zprostředkování neurozánětlivé odpovědi. Je známo, že alela APOE-∈4 zvyšuje riziko POD po operaci a prodlužuje trvání deliria na jednotce intenzivní péče (ITU). Přítomnost a trvání pooperačního deliria (POD) jsou uznávanými prediktory dlouhodobého kognitivního poškození (LTCI). Výskyt deliria ani LTCI podle genotypu APOE nebyl u pacientů v intenzivní péči zkoumán.

Nedávno bylo také prokázáno, že u pacientů, kteří přežili popáleniny na jednotce intenzivní péče (BICU), se po propuštění rozvinula LTCI s přidruženým snížením kvality života.

Výskyt kognitivních poruch u pacientů s těžkými popáleninami je srovnatelný s kohortami ARDS, ale v mladší a méně komorbidní skupině. U pacientů s těžkými popáleninami se sekundárně po jejich poranění rozvinou rozsáhlé systémové zánětlivé reakce. To je udržováno četnými operacemi a vysokým výskytem nozokomiálních infekcí. Tato kohorta poskytuje jedinečnou skupinu relativně mladých jedinců se srovnatelnými zraněními a minimální premorbidní komorbiditou nebo kognitivní poruchou. Jako takové představují méně různorodou populaci než obecné ITU pro dospělé. Je také neobvyklé najít důkazy AD, vaskulární demence nebo Parkinsonovy demence u mladších věkových kategorií. To redukuje matoucí faktory, které obvykle brání klinickému výzkumu kritické péče, a jakákoli souvislost mezi APOE-∈4 a ITU LTCI proto může odvodit společný patologický proces.

Předpokládáme, že pacienti s těžkými popáleninami, kteří mají alelu APOE ε4, jsou po zranění náchylnější k dlouhodobému kognitivnímu poškození, což bude mít významný dopad na kvalitu jejich života.

Touto studií se zaměřujeme na: posouzení neurokognitivních funkcí po těžké popálenině; konkrétněji rychlost zpracování, výkonná funkce, pracovní paměť, okamžité vyvolání a zpožděné vyvolání; posoudit genotyp APOE naší vzorové populace; a zkoumat souvislost mezi genotypem APOE a kognitivní funkcí.