Perioperativ forskning i minne, genomik i intensivterapienheten: Alzheimers (PRIMoGenITA)

Långvarig postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) är nu en välkänd komplikation av operation, anestesi och intensivvård. Det har visat sig att kognitiv funktionsnedsättning hos överlevande inom intensivvård kan vara värre än kohorter som diagnostiserats med mild kognitiv funktionsnedsättning och närmar sig de som drabbats av måttlig traumatisk hjärnskada. POCD påverkar i hög grad äldre, komorbida och de med redan existerande kognitiv funktionsnedsättning, och har en socialt och psykologiskt betydande inverkan på livskvaliteten.

Den nuvarande centrala dogmen antyder en underliggande neuroinflammatorisk dysreglering som påverkar neuronfunktionen. De bakomliggande patologiska processerna har dock ännu inte helt klarlagts. Även om vissa riskfaktorer har erkänts kan vi inte exakt förutsäga resultatet, vilket tyder på andra oidentifierade determinanter. Upptäckten av ytterligare riskfaktorer skulle möjliggöra nya insikter om den underliggande mekanismen och öppna upp framtida vägar för undersökningar och potentiella ingripanden.

Hittills har lite arbete utförts med att undersöka effekten av genomik på kognitiva resultat efter intensivvård. Det finns uppskattningsvis 20 000 proteinkodande gener i det mänskliga genomet. Ett sådant stort antal av hela exomsekvensvariabler kräver användning av antingen en extremt stor population eller testning av ett litet antal kandidatgener. Critical Care-forskning hämmas av små populationsstorlekar, vilket utesluter analys av hela genomet. Den ideala kandidatgenen skulle vara en känd modulator av neuroinflammation, syntetiserad i det centrala nervsystemet (eller kan passera blod-hjärnbarriären) och har en känd koppling till kognitiv försämring. När det gäller genomförbarheten bör den ha relativt hög förekomst av allelproportioner och kunna modifieras för att testa eventuella samband för kausalitet.

Den vanligaste genen förknippad med kognitiv funktionsnedsättning är APOE, som kodar för apolipoprotein E (ApoE). Det finns tre vanliga alleler av APOE-genen: APOE-∈2, APOE-∈3 och APOE-∈4. Innehav av en APOE-∈4-allel ökar risken för att utveckla sent debuterande Alzheimers sjukdom. ApoE uppvisar immunmodulerande egenskaper både systemiskt och i det centrala nervsystemet. Det utsöndras av astrocyter och oligodendrocyter efter hjärnskada och är inblandat i kolesterolfördelningen som är nödvändig för membrantillväxt efter axonal skada. ApoE-bristiga murina gliakulturer uttrycker mer kväveoxid (NO) och vävnadsnekrosfaktor α (TNFα) efter simulerad skada (LPS / sluten huvudskada) än vildtypsceller. Inkubering av de bristfälliga gliakulturerna i rekombinant apoE undertrycker TNF-a-uttrycket. Denna suppression inträffade i mycket större utsträckning med rekombinant apoE-∈3 och apoE-∈2 än med apoE-∈4. Slutligen kommer mikroglia behandlade med utsöndrat amyloidprekursorprotein α (sAPP-α, ett utsöndrat derivat av β-amyloidprekursorprotein (β-APP)) att producera högre nivåer av aktiveringsmarkörer och öka produktionen av neurotoxiner. Denna effekt kan blockeras av tidigare inkubation av apoE3, men inte med apoE4. Administrering av perifer ApoE-mimetisk peptid (ett trunkerat protein som kan passera blod-hjärnbarriären) undertrycker systemiska och hjärnans Il-6- och TNFa-nivåer. Slutligen har ApoE-isoformer också olika inverkan på kolinerga neuroner, genom ökad syntes och minskad eliminering av amyloid beta.

Patienter med kritisk vård upplever vanligtvis systemisk inflammation sekundärt till sepsis, kirurgi eller trauma, eller en kombination av de tre. Centrala nervsystemet (CNS) ApoE-mRNA-uttryck uppregleras i vildtypsmöss som utsätts för upprepad begränsningsstress. Som sådan är det möjligt att APOE-genotyp kan påverka kognitiva resultat genom mediering av det neuroinflammatoriska svaret. APOE-∈4-allelen är känd för att öka risken för POD efter operation och för att öka varaktigheten av delirium på intensivvårdsavdelningen (ITU). Förekomsten och varaktigheten av postoperativt delirium (POD) är erkända prediktorer för långvarig kognitiv funktionsnedsättning (LTCI). Varken incidensen av delirium eller LTCI enligt APOE-genotyp har undersökts hos intensivvårdspatienter.

På senare tid har överlevande från brännskada intensivvård (BICU) också visat sig utveckla LTCI efter utskrivning med en tillhörande minskning av livskvalitet.

Förekomsten av kognitiv funktionsnedsättning bland patienter med svåra brännskador är jämförbar med ARDS-kohorter, men i en yngre och mindre komorbid grupp. Patienter med svåra brännskador utvecklar systemiska inflammatoriska reaktioner av stor omfattning sekundärt till sin skada. Detta vidmakthålls av flera operationer och en hög förekomst av sjukhusinfektioner. Denna kohort ger en unik grupp av relativt unga individer med jämförbara skador och minimal pre-morbid komorbiditet eller kognitiv funktionsnedsättning. Som sådana representerar de en mindre varierad befolkning än allmänna vuxna ITU. Det är också ovanligt att hitta tecken på AD, vaskulär demens eller Parkinsons demens i yngre åldersgrupper. Detta minskar de störande faktorer som vanligtvis hindrar klinisk forskning inom intensivvård och varje samband mellan APOE-∈4 och ITU LTCI kan därför antyda en vanlig patologisk process.

Vi antar att patienter med svåra brännskador som har en APOE ε4-allel är mer mottagliga för långvarig kognitiv försämring efter sina skador, och att detta kommer att påverka deras livskvalitet avsevärt.

Med denna studie syftar vi till att: bedöma neurokognitiv funktion efter en allvarlig brännskada; mer specifikt bearbetningshastighet, verkställande funktion, arbetsminne, omedelbar återkallelse och fördröjd återkallelse; bedöma vår provpopulations APOE genotyp; och undersöka sambandet mellan APOE genotyp och kognitiv funktion.