Perioperatief onderzoek naar geheugen, genomica op de afdeling intensieve therapie: de ziekte van Alzheimer (PRIMoGenITA)

Langdurige postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) is nu een algemeen erkende complicatie van chirurgie, anesthesie en intensive care. Het is aangetoond dat cognitieve stoornissen bij overlevenden van de intensive care erger kunnen zijn dan cohorten met de diagnose Milde Cognitieve Stoornis en degenen die matig traumatisch hersenletsel hebben opgelopen. POCD heeft de grootste impact op ouderen, comorbiditeit en mensen met reeds bestaande cognitieve stoornissen, en heeft een sociaal en psychologisch significante impact op de kwaliteit van leven.

Het huidige centrale dogma suggereert een onderliggende neuro-inflammatoire ontregeling die de neuronale functie beïnvloedt. De onderliggende pathologische processen zijn echter nog niet volledig opgehelderd. Hoewel sommige risicofactoren zijn herkend, kunnen we de uitkomst niet nauwkeurig voorspellen, wat wijst op andere niet-geïdentificeerde determinanten. De ontdekking van verdere risicofactoren zou nieuwe inzichten in het onderliggende mechanisme mogelijk maken en toekomstige onderzoeksmogelijkheden en mogelijke interventies openen.

Tot nu toe is er weinig onderzoek gedaan naar de impact van genomics op de cognitieve uitkomst na intensive care. Er zijn naar schatting 20.000 eiwitcoderende genen in het menselijk genoom. Zulke grote aantallen hele exome-sequentievariabelen maken het gebruik van een extreem grote populatie of het testen van een klein aantal kandidaat-genen noodzakelijk. Critical Care-onderzoek wordt belemmerd door kleine populatiegroottes, waardoor analyse van het hele genoom wordt uitgesloten. Het ideale kandidaat-gen zou een bekende modulator van neuro-inflammatie zijn, gesynthetiseerd in het centrale zenuwstelsel (of in staat om de bloed-hersenbarrière te doorbreken) en een bekende associatie hebben met cognitieve stoornissen. In termen van haalbaarheid zou het relatief hoge allelverhoudingen moeten hebben en aanpasbaar zijn om elk verband op causaliteit te testen.

Het meest voorkomende gen geassocieerd met cognitieve stoornissen is APOE, dat codeert voor apolipoproteïne E (ApoE). Er zijn drie gemeenschappelijke allelen van het APOE-gen: APOE-∈2, APOE-∈3 en APOE-∈4. Het bezit van een APOE-∈4-allel verhoogt het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer met late aanvang. ApoE vertoont immunomodulerende eigenschappen zowel systemisch als in het centrale zenuwstelsel. Het wordt uitgescheiden door astrocyten en oligodendrocyten na hersenletsel en is betrokken bij de cholesterolverdeling die nodig is voor membraangroei na axonaal letsel. ApoE-deficiënte muriene gliaculturen brengen meer stikstofmonoxide (NO) en Tissue Necrosis Factor α (TNFα) tot expressie na gesimuleerd letsel (LPS / gesloten hoofdletsel) dan wildtype cellen. Het incuberen van de deficiënte gliaculturen in recombinant apoE onderdrukt de TNF-a-expressie. Deze onderdrukking vond in veel grotere mate plaats met recombinant apoE-∈3 en apoE-∈2 dan met apoE-∈4. Ten slotte zullen microglia behandeld met uitgescheiden amyloïde precursor-eiwit α (sAPP-α, een uitgescheiden derivaat van β-amyloïde precursor-eiwit (β-APP)) hogere niveaus van activeringsmarkers produceren en de productie van neurotoxinen verbeteren. Dit effect kan worden geblokkeerd door voorafgaande incubatie van apoE3, maar niet met apoE4. Toediening van perifeer ApoE-mimetisch peptide (een afgeknot eiwit dat in staat is de bloed-hersenbarrière te doorkruisen) onderdrukt de systemische en hersen-Il-6- en TNFa-spiegels. Ten slotte hebben ApoE-isovormen ook verschillende effecten op de vernietiging van cholinerge neuronen, door verhoogde synthese en verminderde eliminatie van amyloïde bèta.

Critical care-patiënten ervaren doorgaans systemische ontsteking secundair aan sepsis, chirurgie of trauma, of een combinatie van de drie. Centraal zenuwstelsel (CZS) ApoE-mRNA-expressie wordt opgereguleerd in wildtype muizen die worden blootgesteld aan herhaalde fixatiestress. Als zodanig is het mogelijk dat het APOE-genotype de cognitieve uitkomst kan beïnvloeden door bemiddeling van de neuro-inflammatoire respons. Van het APOE-∈4-allel is bekend dat het het risico op POD na een operatie verhoogt en de duur van delirium op de intensive care (ITU) verlengt. De aanwezigheid en duur van postoperatief delirium (POD) zijn erkende voorspellers van langdurige cognitieve stoornissen (LTCI). Noch de incidentie van delier noch LTCI volgens het APOE-genotype is onderzocht bij patiënten op de intensive care.

Meer recent is ook aangetoond dat overlevenden van de intensive care (BICU) van brandwonden LTCI ontwikkelen na ontslag met een bijbehorende vermindering van de kwaliteit van leven.

De incidentie van cognitieve stoornissen bij patiënten met ernstige brandwonden is vergelijkbaar met ARDS-cohorten, maar in een jongere en minder comorbide groep. Patiënten met ernstige brandwonden ontwikkelen systemische ontstekingsreacties van grote omvang als gevolg van hun verwonding. Dit wordt bestendigd door meerdere operaties en een hoge incidentie van nosocomiale infecties. Dit cohort biedt een unieke groep relatief jonge individuen met vergelijkbare verwondingen en minimale premorbide comorbiditeit of cognitieve stoornissen. Als zodanig vertegenwoordigen ze een minder gevarieerde populatie dan algemene volwassen ITU's. Het is ook ongebruikelijk om aanwijzingen te vinden voor AD, vasculaire dementie of Parkinson-dementie bij jongere leeftijdsgroepen. Dit vermindert de verstorende factoren die typisch klinisch onderzoek in de kritieke zorg belemmeren en elke associatie tussen APOE-∈4 en ITU LTCI kan daarom een ​​gemeenschappelijk pathologisch proces afleiden.

Onze hypothese is dat patiënten met ernstige brandwonden die een APOE ε4-allel bezitten, vatbaarder zijn voor langdurige cognitieve stoornissen na hun verwondingen, en dat dit een aanzienlijke invloed zal hebben op hun kwaliteit van leven.

Met deze studie willen we: de neurocognitieve functie beoordelen na een ernstige brandwond; meer bepaald verwerkingssnelheid, executieve functie, werkgeheugen, onmiddellijke herinnering en uitgestelde herinnering; het APOE-genotype van onze steekproefpopulatie beoordelen; en onderzoek de associatie tussen APOE-genotype en cognitieve functie.