Периоперационные исследования памяти, геномика в отделении интенсивной терапии: болезнь Альцгеймера (PRIMoGenITA)

Длительная послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) в настоящее время является общепризнанным осложнением хирургического вмешательства, анестезии и интенсивной терапии. Было показано, что когнитивные нарушения у выживших после интенсивной терапии могут быть хуже, чем у когорт с диагнозом «легкие когнитивные нарушения» и у тех, кто перенес умеренную черепно-мозговую травму. ПОКД наиболее существенно влияет на пожилых людей, сопутствующие заболевания и лиц с ранее существовавшими когнитивными нарушениями, а также оказывает социально и психологически значимое влияние на качество жизни.

Текущая центральная догма предполагает лежащую в основе нейровоспалительную дисрегуляцию, влияющую на функцию нейронов. Однако основные патологические процессы до сих пор полностью не выяснены. Хотя некоторые факторы риска были признаны, мы не можем точно предсказать исход, что предполагает наличие других неидентифицированных детерминант. Обнаружение дополнительных факторов риска позволит по-новому взглянуть на лежащий в их основе механизм и откроет будущие возможности для исследований и потенциальных вмешательств.

До сих пор было выполнено мало работы по изучению влияния геномики на когнитивные результаты после интенсивной терапии. По оценкам, в геноме человека насчитывается около 20 000 генов, кодирующих белок. Такое большое количество переменных последовательности всего экзома требует использования либо чрезвычайно большой популяции, либо тестирования небольшого количества генов-кандидатов. Исследованиям в области интенсивной терапии препятствуют небольшие размеры популяции, что исключает анализ всего генома. Идеальным геном-кандидатом был бы известный модулятор нейровоспаления, синтезируемый в центральной нервной системе (или способный преодолевать гематоэнцефалический барьер) и имеющий известную связь с когнитивными нарушениями. С точки зрения осуществимости он должен иметь относительно высокие пропорции аллелей заболеваемости и быть модифицируемым, чтобы проверить любую связь на причинно-следственную связь.

Наиболее распространенным геном, связанным с когнитивными нарушениями, является АРОЕ, который кодирует аполипопротеин Е (АроЕ). Существует три общих аллеля гена АРОЕ: АРОЕ-∈2, АРОЕ-∈3 и АРОЕ-∈4. Наличие аллеля APOE-∈4 увеличивает риск развития болезни Альцгеймера с поздним началом. АроЕ проявляет иммуномодулирующие свойства как системно, так и в центральной нервной системе. Он секретируется астроцитами и олигодендроцитами после повреждения головного мозга и участвует в распределении холестерина, необходимом для роста мембран после повреждения аксонов. ApoE-дефицитные мышиные глиальные культуры экспрессируют больше оксида азота (NO) и фактора некроза тканей α (TNFα) после имитации травмы (LPS/закрытая травма головы), чем клетки дикого типа. Инкубация дефицитных глиальных культур в рекомбинантном апоЕ подавляет экспрессию TNF-α. Это подавление происходило в гораздо большей степени с рекомбинантными апоЕ-е3 и апоЕ-е2, чем с апоЕ-е4. Наконец, микроглия, обработанная секретируемым белком-предшественником амилоида α (sAPP-α, секретируемым производным белка-предшественника β-амилоида (β-APP)) будет продуцировать более высокие уровни маркеров активации и увеличивать продукцию нейротоксинов. Этот эффект можно заблокировать предварительной инкубацией апоЕ3, но не апоЕ4. Введение периферического пептида-миметика ApoE (усеченный белок, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер) подавляет уровни системного и мозгового IL-6 и TNFα. Наконец, изоформы ApoE также по-разному влияют на разрушение холинергических нейронов за счет увеличения синтеза и снижения элиминации бета-амилоида.

Пациенты в критическом состоянии обычно испытывают системное воспаление, вторичное по отношению к сепсису, хирургическому вмешательству или травме, или комбинации этих трех факторов. Экспрессия мРНК АроЕ в центральной нервной системе (ЦНС) повышена у мышей дикого типа, подвергающихся повторяющемуся стрессу ограничения. Таким образом, возможно, что генотип АРОЕ может влиять на когнитивный исход через опосредование нейровоспалительной реакции. Аллель APOE-∈4, как известно, повышает риск развития ППО после операции и увеличивает продолжительность делирия в отделении интенсивной терапии (ИТУ). Наличие и продолжительность послеоперационного делирия (POD) являются признанными предикторами долгосрочных когнитивных нарушений (LTCI). Ни частота делирия, ни LTCI в соответствии с генотипом АРОЕ не исследовались у пациентов в критическом состоянии.

Совсем недавно у выживших после интенсивной терапии ожогов (BICU) также было показано развитие LTCI после выписки с сопутствующим снижением качества жизни.

Частота когнитивных нарушений среди пациентов с тяжелыми ожогами сравнима с когортами ОРДС, но в более молодой группе с меньшим количеством сопутствующих заболеваний. У пациентов с тяжелыми ожогами развиваются обширные системные воспалительные реакции, вторичные по отношению к их травме. Это усугубляется многочисленными операциями и высокой частотой внутрибольничных инфекций. Эта когорта представляет собой уникальную группу относительно молодых людей с сопоставимыми травмами и минимальной предморбидной сопутствующей патологией или когнитивными нарушениями. Таким образом, они представляют собой менее разнообразное население, чем обычные взрослые ITU. Также необычно обнаружить признаки болезни Альцгеймера, сосудистой деменции или болезни Паркинсона в более молодых возрастных группах. Это уменьшает смешанные факторы, которые обычно препятствуют клиническим исследованиям в области интенсивной терапии, и поэтому любая связь между APOE-∈4 и ITU LTCI может свидетельствовать об общем патологическом процессе.

Мы предполагаем, что пациенты с тяжелыми ожогами, обладающие аллелем АРОЕ ε4, более подвержены долгосрочным когнитивным нарушениям после полученных травм, и что это значительно повлияет на качество их жизни.

В этом исследовании мы стремимся: оценить нейрокогнитивную функцию после тяжелого ожога; более конкретно, скорость обработки, исполнительная функция, рабочая память, немедленная память и отсроченная память; оценить генотип APOE нашей выборочной популяции; и исследовать связь между генотипом АРОЕ и когнитивной функцией.