Recherche périopératoire sur la mémoire, génomique dans l'unité de thérapie intensive : Alzheimer (PRIMoGenITA)

Le dysfonctionnement cognitif post-opératoire de longue durée (POCD) est maintenant une complication bien connue de la chirurgie, de l'anesthésie et des soins intensifs. Il a été démontré que les troubles cognitifs chez les survivants des soins intensifs peuvent être pires que les cohortes diagnostiquées avec des troubles cognitifs légers et s'approchant de ceux qui ont subi des lésions cérébrales traumatiques modérées. Le POCD a un impact plus important sur les personnes âgées, les comorbides et les personnes souffrant de troubles cognitifs préexistants, et a un impact social et psychologique significatif sur la qualité de vie.

Le dogme central actuel suggère une dérégulation neuro-inflammatoire sous-jacente affectant la fonction neuronale. Cependant, les processus pathologiques sous-jacents n'ont pas encore été entièrement élucidés. Bien que certains facteurs de risque aient été reconnus, nous ne pouvons prédire avec précision les résultats, ce qui suggère d'autres déterminants non identifiés. La découverte d'autres facteurs de risque permettrait de mieux comprendre le mécanisme sous-jacent et ouvrirait de futures voies d'investigation et d'interventions potentielles.

Jusqu'à présent, peu de travaux ont été effectués sur l'impact de la génomique sur les résultats cognitifs après les soins intensifs. Il existe environ 20 000 gènes codant pour des protéines dans le génome humain. Un si grand nombre de variables de séquence d'exome entier nécessite l'utilisation d'une population extrêmement importante ou le test d'un petit nombre de gènes candidats. La recherche en soins intensifs est entravée par la petite taille des populations, ce qui exclut l'analyse du génome entier. Le gène candidat idéal serait un modulateur connu de la neuroinflammation, synthétisé dans le système nerveux central (ou capable de traverser la barrière hémato-encéphalique) et ayant une association connue avec une déficience cognitive. En termes de faisabilité, il devrait avoir des proportions d'allèles d'incidence relativement élevées et être modifiable afin de tester toute association de causalité.

Le gène le plus couramment associé aux troubles cognitifs est APOE, qui code pour l'apolipoprotéine E (ApoE). Il existe trois allèles communs du gène APOE : APOE-∈2, APOE-∈3 et APOE-∈4. La possession d'un allèle APOE-∈4 augmente le risque de développer une maladie d'Alzheimer tardive. L'ApoE présente des propriétés immunomodulatrices à la fois systémiques et dans le système nerveux central. Il est sécrété par les astrocytes et les oligodendrocytes après une lésion cérébrale et est impliqué dans la distribution du cholestérol nécessaire à la croissance membranaire après une lésion axonale. Les cultures gliales murines déficientes en ApoE expriment plus d'oxyde nitrique (NO) et de facteur de nécrose tissulaire α (TNFα) après une blessure simulée (LPS / blessure à la tête fermée) que les cellules de type sauvage. L'incubation des cultures gliales déficientes dans l'apoE recombinante supprime l'expression du TNF-α. Cette suppression s'est produite dans une bien plus grande mesure avec l'apoE-∈3 et l'apoE-∈2 recombinantes qu'avec l'apoE-∈4. Enfin, la microglie traitée avec la protéine précurseur amyloïde sécrétée α (sAPP-α, un dérivé sécrété de la protéine précurseur amyloïde β (β-APP)) produira des niveaux plus élevés de marqueurs d'activation et améliorera la production de neurotoxines. Cet effet peut être bloqué par une incubation préalable de l'apoE3, mais pas avec l'apoE4. L'administration de peptide mimétique ApoE périphérique (une protéine tronquée capable de traverser la barrière hémato-encéphalique) supprime les taux systémiques et cérébraux d'IL-6 et de TNFα. Enfin, les isoformes ApoE ont également des effets différents sur la destruction des neurones cholinergiques, par une synthèse accrue et une élimination réduite de la bêta-amyloïde.

Les patients en soins intensifs souffrent généralement d'une inflammation systémique secondaire à une septicémie, à une intervention chirurgicale ou à un traumatisme, ou à une combinaison des trois. L'expression de l'ARNm ApoE du système nerveux central (SNC) est régulée positivement chez les souris de type sauvage exposées à un stress de contention répété. En tant que tel, il est possible que le génotype APOE puisse influencer les résultats cognitifs par la médiation de la réponse neuro-inflammatoire. L'allèle APOE-∈4 est connu pour augmenter le risque de POD après la chirurgie et pour augmenter la durée du délire dans l'unité de soins intensifs (ITU). La présence et la durée du délire post-opératoire (POD) sont des prédicteurs reconnus de troubles cognitifs à long terme (LTCI). Ni l'incidence du délire ni l'LTCI selon le génotype APOE n'ont été étudiées chez les patients en soins intensifs.

Plus récemment, il a également été démontré que les survivants de brûlures en soins intensifs (BICU) développent une LTCI après leur sortie avec une réduction associée de la qualité de vie.

L'incidence des troubles cognitifs chez les grands brûlés est comparable à celle des cohortes de SDRA, mais dans un groupe plus jeune et moins comorbide. Les patients gravement brûlés développent des réactions inflammatoires systémiques de grande ampleur secondaires à leur blessure. Ceci est perpétué par de multiples interventions chirurgicales et une incidence élevée d'infections nosocomiales. Cette cohorte fournit un groupe unique d'individus relativement jeunes avec des blessures comparables et une comorbidité prémorbide ou une déficience cognitive minimale. À ce titre, ils représentent une population moins variée que les UTI adultes en général. Il est également inhabituel de trouver des preuves de la maladie d'Alzheimer, de la démence vasculaire ou de la maladie de Parkinson chez les tranches d'âge plus jeunes. Cela réduit les facteurs de confusion qui entravent généralement la recherche clinique en soins intensifs et toute association entre APOE-∈4 et ITU LTCI peut donc déduire un processus pathologique commun.

Nous émettons l'hypothèse que les patients brûlés graves qui possèdent un allèle APOE ε4 sont plus sensibles aux troubles cognitifs à long terme suite à leurs blessures, et que cela aura un impact significatif sur leur qualité de vie.

Avec cette étude, nous visons à : évaluer la fonction neurocognitive suite à une brûlure grave ; plus spécifiquement la vitesse de traitement, la fonction exécutive, la mémoire de travail, le rappel immédiat et le rappel différé ; évaluer le génotype APOE de notre échantillon de population ; et étudier l'association entre le génotype APOE et la fonction cognitive.