Perioperativ forskning i minne, genomikk i intensivterapienheten: Alzheimers (PRIMoGenITA)

Langvarig postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD) er nå en velkjent komplikasjon ved kirurgi, anestesi og kritisk behandling. Det har vist seg at kognitiv svikt hos overlevende i kritisk omsorg kan være verre enn kohorter diagnostisert med mild kognitiv svikt og nærmer seg de som har fått moderat traumatisk hjerneskade. POCD påvirker i størst grad eldre, komorbide og de med allerede eksisterende kognitiv svikt, og har en sosial og psykologisk betydelig innvirkning på livskvaliteten.

Det nåværende sentrale dogmet antyder en underliggende nevroinflammatorisk dysregulering som påvirker nevronal funksjon. Imidlertid er de underliggende patologiske prosessene ennå ikke fullstendig belyst. Selv om noen risikofaktorer har blitt anerkjent, kan vi ikke forutsi utfallet nøyaktig, noe som tyder på andre uidentifiserte determinanter. Oppdagelsen av ytterligere risikofaktorer vil tillate ny innsikt i den underliggende mekanismen, og åpne opp for fremtidige muligheter for etterforskning og potensielle intervensjoner.

Så langt har det blitt utført lite arbeid med å se på effekten av genomikk på kognitivt utfall etter kritisk behandling. Det er anslagsvis 20 000 proteinkodende gener i det menneskelige genomet. Et så stort antall hele eksomsekvensvariabler nødvendiggjør bruk av enten en ekstremt stor populasjon eller testing av et lite antall kandidatgener. Critical Care-forskning hemmes av små populasjonsstørrelser, og utelukker analyse av hele genomet. Det ideelle kandidatgenet ville være en kjent modulator av nevroinflammasjon, syntetisert i sentralnervesystemet (eller i stand til å krysse blod-hjerne-barrieren) og ha en kjent assosiasjon med kognitiv svikt. Når det gjelder gjennomførbarhet, bør den ha relativt høye forekomst allelproporsjoner, og kunne modifiseres for å teste enhver assosiasjon for årsakssammenheng.

Det vanligste genet assosiert med kognitiv svikt er APOE, som koder for apolipoprotein E (ApoE). Det er tre vanlige alleler av APOE-genet: APOE-∈2, APOE-∈3 og APOE-∈4. Besittelse av en APOE-∈4-allel øker risikoen for å utvikle sent debuterende Alzheimers sykdom. ApoE demonstrerer immunmodulerende egenskaper både systemisk og i sentralnervesystemet. Det skilles ut av astrocytter og oligodendrocytter etter hjerneskade og er involvert i kolesterolfordelingen som er nødvendig for membranvekst etter aksonal skade. ApoE-mangelfulle murine gliakulturer uttrykker mer nitrogenoksid (NO) og vevsnekrosefaktor α (TNFα) etter simulert skade (LPS / lukket hodeskade) enn villtypeceller. Inkubering av de mangelfulle gliakulturene i rekombinant apoE undertrykker TNF-α-ekspresjonen. Denne undertrykkelsen skjedde i mye større grad med rekombinant apoE-∈3 og apoE-∈2 enn med apoE-∈4. Til slutt vil mikroglia behandlet med utskilt amyloid forløperprotein α (sAPP-α, et utskilt derivat av β amyloid forløperprotein (β-APP)) produsere høyere nivåer av aktiveringsmarkører og øke produksjonen av nevrotoksiner. Denne effekten kan blokkeres ved tidligere inkubasjon av apoE3, men ikke med apoE4. Administrering av perifert ApoE-mimetisk peptid (et avkortet protein som er i stand til å krysse blod-hjernebarrieren) undertrykker systemiske og hjernens Il-6- og TNFα-nivåer. Til slutt har ApoE isoformer også forskjellige effekter på kolinerge nevronødeleggelser, gjennom økt syntese og redusert eliminering av amyloid beta.

Kritiske pasienter opplever vanligvis systemisk betennelse sekundært til sepsis, kirurgi eller traumer, eller en kombinasjon av disse tre. Sentralnervesystem (CNS) ApoE mRNA-ekspresjon er oppregulert i villtype mus utsatt for gjentatt tilbakeholdsstress. Som sådan er det mulig at APOE-genotype kan påvirke kognitivt utfall gjennom mediering av den nevroinflammatoriske responsen. APOE-∈4-allelen er kjent for å øke risikoen for POD etter operasjon og for å øke varigheten av delirium på intensivavdelingen (ITU). Tilstedeværelsen og varigheten av postoperativt delirium (POD) er anerkjente prediktorer for langsiktig kognitiv svikt (LTCI). Verken forekomsten av delirium eller LTCI i henhold til APOE-genotype er undersøkt hos kritiske pasienter.

I senere tid har det også vist seg at overlevende med brannskader (BICU) utvikler LTCI etter utskrivning med tilhørende reduksjon i livskvalitet.

Forekomsten av kognitiv svikt blant pasienter med alvorlige brannskader er sammenlignbar med ARDS-kohorter, men i en yngre og mindre komorbid gruppe. Pasienter med alvorlige brannskader utvikler store systemiske betennelsesreaksjoner sekundært til skaden. Dette opprettholdes av flere operasjoner og en høy forekomst av sykehusinfeksjoner. Denne kohorten gir en unik gruppe relativt unge individer med sammenlignbare skader og minimal pre-morbid komorbiditet eller kognitiv svikt. Som sådan representerer de en mindre variert befolkning enn generelle voksne ITUer. Det er også uvanlig å finne tegn på AD, vaskulær demens eller Parkinsons demens i yngre aldersgrupper. Dette reduserer de forstyrrende faktorene som vanligvis hindrer klinisk forskning i kritisk omsorg, og enhver sammenheng mellom APOE-∈4 og ITU LTCI kan derfor antyde en vanlig patologisk prosess.

Vi antar at pasienter med alvorlige brannskader som har en APOE ε4-allel er mer utsatt for langvarig kognitiv svikt etter skadene, og at dette vil ha betydelig innvirkning på livskvaliteten deres.

Med denne studien tar vi sikte på å: vurdere nevrokognitiv funksjon etter en alvorlig forbrenning; mer spesifikt behandlingshastighet, eksekutiv funksjon, arbeidsminne, umiddelbar tilbakekalling og forsinket tilbakekalling; vurdere vår prøvepopulasjon APOE genotype; og undersøke sammenhengen mellom APOE-genotype og kognitiv funksjon.