Perioperativ forskning i hukommelse, genomik i den intensive terapienhed: Alzheimers (PRIMoGenITA)

Langvarig postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) er nu en velkendt komplikation af kirurgi, anæstesi og kritisk behandling. Det har vist sig, at kognitiv svækkelse hos overlevende i kritisk pleje kan være værre end kohorter, der er diagnosticeret med mild kognitiv svækkelse og nærmer sig dem, der har fået moderat traumatisk hjerneskade. POCD påvirker i høj grad ældre, comorbid og dem med allerede eksisterende kognitiv svækkelse, og har en social og psykologisk signifikant indflydelse på livskvaliteten.

Det nuværende centrale dogme antyder en underliggende neuroinflammatorisk dysregulering, der påvirker neuronal funktion. De underliggende patologiske processer er dog endnu ikke fuldt ud klarlagt. Selvom nogle risikofaktorer er blevet anerkendt, kan vi ikke præcist forudsige resultatet, hvilket tyder på andre uidentificerede determinanter. Opdagelsen af ​​yderligere risikofaktorer ville tillade ny indsigt i den underliggende mekanisme og åbne op for fremtidige muligheder for efterforskning og potentielle indgreb.

Indtil videre er der kun udført lidt arbejde med at undersøge virkningen af ​​genomik på kognitivt resultat efter kritisk pleje. Der er anslået 20.000 proteinkodende gener i det menneskelige genom. Et så stort antal hele exomsekvensvariabler nødvendiggør anvendelse af enten en ekstremt stor population eller testning af et lille antal kandidatgener. Critical Care-forskning hæmmes af små populationsstørrelser, hvilket udelukker analyse af hele genomet. Det ideelle kandidatgen ville være en kendt modulator af neuroinflammation, syntetiseret i centralnervesystemet (eller i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren) og have en kendt sammenhæng med kognitiv svækkelse. Med hensyn til gennemførlighed bør den have relativt høje incidens-allelforhold og kunne modificeres for at teste enhver sammenhæng for kausalitet.

Det mest almindelige gen forbundet med kognitiv svækkelse er APOE, som koder for apolipoprotein E (ApoE). Der er tre almindelige alleler af APOE-genet: APOE-∈2, APOE-∈3 og APOE-∈4. Besiddelse af en APOE-∈4-allel øger risikoen for at udvikle sent-debuterende Alzheimers sygdom. ApoE demonstrerer immunmodulerende egenskaber både systemisk og i centralnervesystemet. Det udskilles af astrocytter og oligodendrocytter efter hjerneskade og er impliceret i den kolesterolfordeling, der er nødvendig for membranvækst efter axonal skade. ApoE-deficiente murine gliakulturer udtrykker mere nitrogenoxid (NO) og vævsnekrosefaktor α (TNFα) efter simuleret skade (LPS / lukket hovedskade) end vildtypeceller. Inkubation af de mangelfulde gliakulturer i rekombinant apoE undertrykker TNF-a-ekspressionen. Denne suppression forekom i meget højere grad med rekombinant apoE-∈3 og apoE-∈2 end med apoE-∈4. Endelig vil mikroglia behandlet med udskilt amyloid precursor protein α (sAPP-α, et udskilt derivat af β amyloid precursor protein (β-APP)) producere højere niveauer af aktiveringsmarkører og øge produktionen af ​​neurotoksiner. Denne effekt kan blokeres ved forudgående inkubation af apoE3, men ikke med apoE4. Administration af perifert ApoE-mimetisk peptid (et trunkeret protein, der er i stand til at krydse blod-hjernebarrieren) undertrykker systemiske og hjerne Il-6 og TNFa niveauer. Endelig har ApoE isoformer også forskellige påvirkninger på destruktion af cholinerge neuroner gennem øget syntese og reduceret eliminering af amyloid beta.

Kritiske patienter oplever typisk systemisk inflammation sekundært til sepsis, kirurgi eller traumer eller en kombination af de tre. Centralnervesystemets (CNS) ApoE-mRNA-ekspression er opreguleret i vildtypemus udsat for gentagen tilbageholdenhedsstress. Som sådan er det muligt, at APOE-genotype kan påvirke kognitivt resultat gennem mediering af det neuroinflammatoriske respons. APOE-∈4-allelen er kendt for at øge risikoen for POD efter operation og for at øge varigheden af ​​delirium på intensivafdelingen (ITU). Tilstedeværelsen og varigheden af ​​postoperativt delirium (POD) er anerkendte prædiktorer for langsigtet kognitiv svækkelse (LTCI). Hverken forekomsten af ​​delirium eller LTCI i henhold til APOE-genotypen er blevet undersøgt hos patienter med intensiv behandling.

For nylig har det også vist sig, at overlevende fra forbrændings intensiv pleje (BICU) udvikler LTCI efter udskrivelse med en tilhørende reduktion i livskvalitet.

Forekomsten af ​​kognitiv svækkelse blandt patienter med alvorlige forbrændinger er sammenlignelig med ARDS-kohorter, men i en yngre og mindre komorbid gruppe. Patienter med alvorlige forbrændinger udvikler store systemiske inflammatoriske reaktioner sekundært til deres skade. Dette foreviges af flere operationer og en høj forekomst af nosokomielle infektioner. Denne kohorte giver en unik gruppe af relativt unge individer med sammenlignelige skader og minimal præmorbid komorbiditet eller kognitiv svækkelse. Som sådan repræsenterer de en mindre varieret befolkning end almindelige voksne ITU'er. Det er også usædvanligt at finde tegn på AD, vaskulær demens eller Parkinsons demens i yngre aldersgrupper. Dette reducerer de forstyrrende faktorer, der typisk hæmmer klinisk forskning i kritisk pleje, og enhver sammenhæng mellem APOE-∈4 og ITU LTCI kan derfor udlede en fælles patologisk proces.

Vi antager, at patienter med svær forbrænding, som har en APOE ε4-allel, er mere modtagelige for langvarig kognitiv svækkelse efter deres skader, og at dette vil påvirke deres livskvalitet betydeligt.

Med denne undersøgelse sigter vi mod at: vurdere neurokognitiv funktion efter en alvorlig forbrænding; mere specifikt behandlingshastighed, eksekutiv funktion, arbejdshukommelse, øjeblikkelig tilbagekaldelse og forsinket genkaldelse; vurdere vores prøvepopulation APOE genotype; og undersøge sammenhængen mellem APOE-genotype og kognitiv funktion.