Pesquisa perioperatória em memória, genômica na unidade de terapia intensiva: doença de Alzheimer (PRIMoGenITA)

A disfunção cognitiva pós-operatória de longa duração (DCPO) é agora uma complicação bem reconhecida da cirurgia, anestesia e cuidados intensivos. Foi demonstrado que o comprometimento cognitivo em sobreviventes de terapia intensiva pode ser pior do que coortes diagnosticadas com comprometimento cognitivo leve e aproximando-se daqueles que sofreram lesão cerebral traumática moderada. A DCPO afeta mais significativamente os idosos, comorbidades e pessoas com comprometimento cognitivo pré-existente, e tem um impacto social e psicologicamente significativo na qualidade de vida.

O dogma central atual sugere uma desregulação neuroinflamatória subjacente que afeta a função neuronal. No entanto, os processos patológicos subjacentes ainda não foram totalmente elucidados. Embora alguns fatores de risco tenham sido reconhecidos, não podemos prever com precisão o resultado, sugerindo outros determinantes não identificados. A descoberta de outros fatores de risco permitiria novos insights sobre o mecanismo subjacente e abriria caminhos futuros de investigação e possíveis intervenções.

Até agora, pouco trabalho foi realizado analisando o impacto da genômica no resultado cognitivo após cuidados intensivos. Estima-se que existam 20.000 genes codificadores de proteínas no genoma humano. Um número tão grande de variáveis ​​de sequência do exoma requer o uso de uma população extremamente grande ou o teste de um pequeno número de genes candidatos. A pesquisa em Cuidados Intensivos é prejudicada por tamanhos populacionais pequenos, descartando toda a análise do genoma. O gene candidato ideal seria um modulador conhecido da neuroinflamação, sintetizado no sistema nervoso central (ou capaz de atravessar a barreira hematoencefálica) e ter uma associação conhecida com comprometimento cognitivo. Em termos de viabilidade, deve ter proporções de alelos de incidência relativamente alta e ser modificável para testar qualquer associação de causalidade.

O gene mais comum associado ao comprometimento cognitivo é o APOE, que codifica a apolipoproteína E (ApoE). Existem três alelos comuns do gene APOE: APOE-∈2, APOE-∈3 e APOE-∈4. A posse de um alelo APOE-∈4 aumenta o risco de desenvolver a doença de Alzheimer de início tardio. A ApoE demonstra propriedades imunomoduladoras tanto sistemicamente quanto no sistema nervoso central. É secretado por astrócitos e oligodendrócitos após lesão cerebral e está implicado na distribuição do colesterol necessário para o crescimento da membrana após lesão axonal. Culturas gliais murinas deficientes em ApoE expressam mais óxido nítrico (NO) e Fator de Necrose Tecidual α (TNFα) após lesão simulada (LPS / traumatismo craniano fechado) do que células de tipo selvagem. A incubação das culturas gliais deficientes em apoE recombinante suprime a expressão de TNF-α. Esta supressão ocorreu em uma extensão muito maior com apoE-∈3 e apoE-∈2 recombinantes do que com apoE-∈4. Finalmente, a micróglia tratada com a proteína precursora de amilóide secretada α (sAPP-α, um derivado secretado da proteína precursora de amilóide β (β-APP)) produzirá níveis mais altos de marcadores de ativação e aumentará a produção de neurotoxinas. Este efeito pode ser bloqueado por incubação prévia de apoE3, mas não com apoE4. A administração de peptídeo mimético ApoE periférico (uma proteína truncada capaz de atravessar a barreira hematoencefálica) suprime os níveis sistêmicos e cerebrais de Il-6 e TNFα. Por último, as isoformas ApoE também têm diferentes efeitos na destruição de neurônios colinérgicos, através do aumento da síntese e redução da eliminação de beta-amilóide.

Pacientes de cuidados intensivos geralmente apresentam inflamação sistêmica secundária a sepse, cirurgia ou trauma, ou uma combinação dos três. A expressão de mRNA de ApoE do sistema nervoso central (SNC) é regulada positivamente em camundongos selvagens expostos a estresse de contenção repetido. Como tal, é possível que o genótipo APOE possa influenciar o resultado cognitivo por meio da mediação da resposta neuroinflamatória. O alelo APOE-∈4 é conhecido por aumentar o risco de DPO após a cirurgia e aumentar a duração do delirium na unidade de terapia intensiva (UTI). A presença e a duração do delírio pós-operatório (DPO) são preditores reconhecidos de comprometimento cognitivo de longo prazo (LTCI). Nem a incidência de delirium nem LTCI de acordo com o genótipo APOE foram investigados em pacientes de terapia intensiva.

Mais recentemente, os sobreviventes de tratamento intensivo de queimaduras (UTI) também demonstraram desenvolver LTCI após a alta com uma redução associada na qualidade de vida.

A incidência de comprometimento cognitivo entre pacientes com queimaduras graves é comparável às coortes de SDRA, mas em um grupo mais jovem e com menos comorbidades. Pacientes com queimaduras graves desenvolvem reações inflamatórias sistêmicas de grande magnitude secundárias à lesão. Isso é perpetuado por múltiplas cirurgias e uma alta incidência de infecções nosocomiais. Esta coorte fornece um grupo único de indivíduos relativamente jovens com lesões comparáveis ​​e comorbidade pré-mórbida mínima ou comprometimento cognitivo. Como tal, eles representam uma população menos variada do que as UTIs adultas em geral. Também é incomum encontrar evidências de DA, demência vascular ou demência de Parkinson em faixas etárias mais jovens. Isso reduz os fatores de confusão que normalmente impedem a pesquisa clínica em cuidados intensivos e qualquer associação entre APOE-∈4 e ITU LTCI pode, portanto, inferir um processo patológico comum.

Nossa hipótese é que pacientes com queimaduras graves que possuem um alelo APOE ε4 são mais suscetíveis a comprometimento cognitivo de longo prazo após suas lesões, e que isso terá um impacto significativo em sua qualidade de vida.

Com este estudo pretendemos: avaliar a função neurocognitiva após uma queimadura grave; mais especificamente velocidade de processamento, função executiva, memória de trabalho, recordação imediata e recordação atrasada; avaliar o genótipo APOE de nossa amostra populacional; e investigar a associação entre o genótipo APOE e a função cognitiva.