Perioperative Forschung zu Gedächtnis und Genomik auf der Intensivstation: Alzheimer (PRIMoGenITA)

Lang anhaltende postoperative kognitive Dysfunktion (POCD) ist heute eine anerkannte Komplikation bei Operationen, Anästhesie und Intensivpflege. Es hat sich gezeigt, dass die kognitive Beeinträchtigung bei Überlebenden der Intensivpflege schlimmer sein kann als bei Kohorten, bei denen eine leichte kognitive Beeinträchtigung diagnostiziert wurde und die sich denen nähern, die ein mittelschweres Schädel-Hirn-Trauma erlitten haben. POCD betrifft vor allem ältere Menschen, Komorbide und Menschen mit bereits bestehender kognitiver Beeinträchtigung und hat sozial und psychologisch erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität.

Das aktuelle zentrale Dogma deutet auf eine zugrunde liegende neuroinflammatorische Dysregulation hin, die die neuronale Funktion beeinträchtigt. Allerdings sind die zugrunde liegenden pathologischen Prozesse noch nicht vollständig geklärt. Obwohl einige Risikofaktoren erkannt wurden, können wir das Ergebnis nicht genau vorhersagen, was auf andere, nicht identifizierte Determinanten schließen lässt. Die Entdeckung weiterer Risikofaktoren würde neue Einblicke in den zugrunde liegenden Mechanismus ermöglichen und zukünftige Untersuchungsmöglichkeiten und mögliche Interventionen eröffnen.

Bisher wurde nur wenig Arbeit geleistet, um den Einfluss der Genomik auf das kognitive Ergebnis nach Intensivpflege zu untersuchen. Im menschlichen Genom gibt es schätzungsweise 20.000 proteinkodierende Gene. Eine solch große Anzahl ganzer Exomsequenzvariablen erfordert entweder die Verwendung einer extrem großen Population oder das Testen einer kleinen Anzahl von Kandidatengenen. Die Intensivpflegeforschung wird durch kleine Populationsgrößen behindert, was eine Analyse des gesamten Genoms ausschließt. Das ideale Kandidatengen wäre ein bekannter Modulator der Neuroinflammation, der im Zentralnervensystem synthetisiert wird (oder die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann) und einen bekannten Zusammenhang mit kognitiven Beeinträchtigungen aufweist. Im Hinblick auf die Machbarkeit sollte es Allelanteile mit relativ hoher Inzidenz aufweisen und modifizierbar sein, um etwaige Zusammenhänge auf Kausalität zu testen.

Das am häufigsten mit kognitiven Beeinträchtigungen assoziierte Gen ist APOE, das für Apolipoprotein E (ApoE) kodiert. Es gibt drei gemeinsame Allele des APOE-Gens: APOE-∈2, APOE-∈3 und APOE-∈4. Der Besitz eines APOE-∈4-Allels erhöht das Risiko, an einer Spätausbreitung der Alzheimer-Krankheit zu erkranken. ApoE zeigt immunmodulatorische Eigenschaften sowohl systemisch als auch im Zentralnervensystem. Es wird nach einer Hirnverletzung von Astrozyten und Oligodendrozyten sezerniert und ist an der Cholesterinverteilung beteiligt, die für das Membranwachstum nach einer axonalen Verletzung notwendig ist. ApoE-defiziente Maus-Gliakulturen exprimieren nach simulierter Verletzung (LPS/geschlossene Kopfverletzung) mehr Stickstoffmonoxid (NO) und Gewebenekrosefaktor α (TNFα) als Wildtyp-Zellen. Die Inkubation der defizienten Gliakulturen in rekombinantem ApoE unterdrückt die TNF-α-Expression. Diese Unterdrückung trat bei rekombinantem ApoE-∈3 und ApoE-∈2 in viel größerem Ausmaß auf als bei ApoE-∈4. Schließlich produzieren Mikroglia, die mit dem sekretierten Amyloid-Vorläuferprotein α (sAPP-α, einem sekretierten Derivat des β-Amyloid-Vorläuferproteins (β-APP)) behandelt werden, höhere Mengen an Aktivierungsmarkern und steigern die Produktion von Neurotoxinen. Dieser Effekt kann durch vorherige Inkubation mit ApoE3 blockiert werden, nicht jedoch mit ApoE4. Die Verabreichung von peripherem ApoE-mimetischem Peptid (einem verkürzten Protein, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann) unterdrückt die systemischen und Gehirn-IL-6- und TNFα-Spiegel. Schließlich haben ApoE-Isoformen auch unterschiedliche Auswirkungen auf die Zerstörung cholinerger Neuronen, und zwar durch eine erhöhte Synthese und eine verringerte Eliminierung von Amyloid-Beta.

Bei Intensivpatienten kommt es typischerweise zu einer systemischen Entzündung als Folge einer Sepsis, einer Operation oder eines Traumas oder einer Kombination dieser drei. Die ApoE-mRNA-Expression des Zentralnervensystems (ZNS) ist bei Wildtyp-Mäusen, die wiederholtem Zwangsstress ausgesetzt sind, hochreguliert. Daher ist es möglich, dass der APOE-Genotyp das kognitive Ergebnis durch Vermittlung der neuroinflammatorischen Reaktion beeinflusst. Es ist bekannt, dass das APOE-∈4-Allel das POD-Risiko nach einer Operation erhöht und die Dauer des Delirs auf der Intensivstation (ITU) verlängert. Das Vorhandensein und die Dauer eines postoperativen Delirs (POD) sind anerkannte Prädiktoren für eine langfristige kognitive Beeinträchtigung (LTCI). Weder die Inzidenz von Delir noch LTCI entsprechend dem APOE-Genotyp wurden bei Intensivpatienten untersucht.

In jüngerer Zeit wurde auch gezeigt, dass Überlebende auf der Intensivstation mit Verbrennungen (BICU) nach der Entlassung eine LTCI entwickeln, was mit einer damit verbundenen Einschränkung der Lebensqualität einhergeht.

Die Inzidenz kognitiver Beeinträchtigungen bei Patienten mit schweren Verbrennungen ist vergleichbar mit ARDS-Kohorten, jedoch in einer jüngeren und weniger komorbiden Gruppe. Patienten mit schweren Verbrennungen entwickeln als Folge ihrer Verletzung systemische Entzündungsreaktionen großen Ausmaßes. Dies wird durch mehrere Operationen und eine hohe Inzidenz nosokomialer Infektionen verstärkt. Diese Kohorte stellt eine einzigartige Gruppe relativ junger Personen mit vergleichbaren Verletzungen und minimaler prämorbider Komorbidität oder kognitiver Beeinträchtigung dar. Daher repräsentieren sie eine weniger vielfältige Bevölkerung als allgemeine erwachsene ITUs. Es ist auch ungewöhnlich, in jüngeren Altersgruppen Hinweise auf AD, vaskuläre Demenz oder Parkinson-Demenz zu finden. Dies reduziert die Störfaktoren, die typischerweise die klinische Forschung auf der Intensivstation behindern, und ein Zusammenhang zwischen APOE-∈4 und ITU LTCI kann daher auf einen gemeinsamen pathologischen Prozess schließen lassen.

Wir gehen davon aus, dass Patienten mit schweren Verbrennungen, die ein APOE-ε4-Allel besitzen, nach ihren Verletzungen anfälliger für langfristige kognitive Beeinträchtigungen sind und dass sich dies erheblich auf ihre Lebensqualität auswirken wird.

Mit dieser Studie wollen wir: die neurokognitive Funktion nach einer schweren Verbrennung beurteilen; genauer gesagt Verarbeitungsgeschwindigkeit, exekutive Funktion, Arbeitsgedächtnis, sofortige Erinnerung und verzögerte Erinnerung; Beurteilung des APOE-Genotyps unserer Stichprobenpopulation; und den Zusammenhang zwischen APOE-Genotyp und kognitiver Funktion untersuchen.