Investigación Perioperatoria de la Memoria, Genómica en la Unidad de Terapia Intensiva: Alzheimer (PRIMoGenITA)

La disfunción cognitiva postoperatoria de larga duración (POCD, por sus siglas en inglés) es ahora una complicación bien reconocida de la cirugía, la anestesia y los cuidados intensivos. Se ha demostrado que el deterioro cognitivo en los sobrevivientes de cuidados intensivos puede ser peor que las cohortes diagnosticadas con deterioro cognitivo leve y que se acercan a las que sufrieron una lesión cerebral traumática moderada. El POCD afecta de manera más significativa a los ancianos, a los comórbidos ya aquellos con deterioro cognitivo preexistente, y tiene un impacto social y psicológico significativo en la calidad de vida.

El dogma central actual sugiere una desregulación neuroinflamatoria subyacente que afecta la función neuronal. Sin embargo, los procesos patológicos subyacentes aún no se han dilucidado por completo. Aunque se han reconocido algunos factores de riesgo, no podemos predecir con precisión el resultado, lo que sugiere otros determinantes no identificados. El descubrimiento de más factores de riesgo permitiría nuevos conocimientos sobre el mecanismo subyacente y abriría futuras vías de investigación e intervenciones potenciales.

Hasta el momento, se ha realizado poco trabajo para investigar el impacto de la genómica en el resultado cognitivo después de la atención crítica. Hay un estimado de 20.000 genes que codifican proteínas en el genoma humano. Una cantidad tan grande de variables de la secuencia del exoma completo requiere el uso de una población extremadamente grande o la prueba de una pequeña cantidad de genes candidatos. La investigación de Cuidados Críticos se ve obstaculizada por el pequeño tamaño de la población, lo que descarta el análisis del genoma completo. El gen candidato ideal sería un modulador conocido de la neuroinflamación, sintetizado en el sistema nervioso central (o capaz de atravesar la barrera hematoencefálica) y que tuviera una asociación conocida con el deterioro cognitivo. En términos de factibilidad, debería tener proporciones de alelos de incidencia relativamente alta y ser modificable para probar cualquier asociación de causalidad.

El gen más común asociado con el deterioro cognitivo es APOE, que codifica para la apolipoproteína E (ApoE). Hay tres alelos comunes del gen APOE: APOE-∈2, APOE-∈3 y APOE-∈4. La posesión de un alelo APOE-∈4 aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. ApoE demuestra propiedades inmunomoduladoras tanto a nivel sistémico como en el sistema nervioso central. Es secretado por astrocitos y oligodendrocitos después de una lesión cerebral y está implicado en la distribución de colesterol necesaria para el crecimiento de la membrana después de una lesión axonal. Los cultivos gliales murinos deficientes en ApoE expresan más óxido nítrico (NO) y factor de necrosis tisular α (TNFα) después de una lesión simulada (LPS/lesión cerrada en la cabeza) que las células de tipo salvaje. La incubación de cultivos gliales deficientes en apoE recombinante suprime la expresión de TNF-α. Esta supresión ocurrió en mucha mayor medida con apoE-∈3 y apoE-∈2 recombinantes que con apoE-∈4. Finalmente, la microglía tratada con la proteína precursora de amiloide secretada α (sAPP-α, un derivado secretado de la proteína precursora de amiloide β (β-APP)) producirá niveles más altos de marcadores de activación y mejorará la producción de neurotoxinas. Este efecto se puede bloquear con la incubación previa de apoE3, pero no con apoE4. La administración del péptido mimético ApoE periférico (una proteína truncada capaz de atravesar la barrera hematoencefálica) suprime los niveles sistémicos y cerebrales de Il-6 y TNFα. Por último, las isoformas de ApoE también tienen diferentes efectos sobre la destrucción de las neuronas colinérgicas, a través del aumento de la síntesis y la reducción de la eliminación de beta amiloide.

Los pacientes de cuidados intensivos suelen experimentar inflamación sistémica secundaria a sepsis, cirugía o trauma, o una combinación de los tres. La expresión del ARNm de ApoE del sistema nervioso central (SNC) aumenta en ratones de tipo salvaje expuestos a estrés de restricción repetido. Como tal, es posible que el genotipo APOE pueda influir en el resultado cognitivo a través de la mediación de la respuesta neuroinflamatoria. Se sabe que el alelo APOE-∈4 aumenta el riesgo de POD después de la cirugía y aumenta la duración del delirio en la unidad de cuidados intensivos (ITU). La presencia y la duración del delirio postoperatorio (POD) son predictores reconocidos de deterioro cognitivo a largo plazo (LTCI). No se ha investigado la incidencia de delirio ni LTCI según el genotipo APOE en pacientes críticos.

Más recientemente, también se ha demostrado que los sobrevivientes de cuidados intensivos para quemados (BICU, por sus siglas en inglés) desarrollan LTCI después del alta con una reducción asociada en la calidad de vida.

La incidencia de deterioro cognitivo entre los pacientes con quemaduras graves es comparable a las cohortes de ARDS, pero en un grupo más joven y con menos comorbilidad. Los pacientes con quemaduras graves desarrollan reacciones inflamatorias sistémicas de gran magnitud secundarias a su lesión. Esto se ve perpetuado por múltiples cirugías y una alta incidencia de infecciones nosocomiales. Esta cohorte proporciona un grupo único de individuos relativamente jóvenes con lesiones comparables y mínima comorbilidad premórbida o deterioro cognitivo. Como tales, representan una población menos variada que las ITU adultas en general. También es inusual encontrar evidencia de EA, demencia vascular o demencia de Parkinson en grupos de edad más jóvenes. Esto reduce los factores de confusión que normalmente impiden la investigación clínica en cuidados intensivos y, por lo tanto, cualquier asociación entre APOE-∈4 y ITU LTCI puede inferir un proceso patológico común.

Nuestra hipótesis es que los pacientes con quemaduras graves que poseen un alelo APOE ε4 son más susceptibles al deterioro cognitivo a largo plazo después de sus lesiones, y que esto tendrá un impacto significativo en su calidad de vida.

Con este estudio pretendemos: evaluar la función neurocognitiva tras una quemadura grave; más concretamente velocidad de procesamiento, función ejecutiva, memoria de trabajo, recuerdo inmediato y recuerdo diferido; evaluar el genotipo APOE de nuestra población de muestra; e investigar la asociación entre el genotipo APOE y la función cognitiva.