Ricerca perioperatoria sulla memoria, genomica nell'unità di terapia intensiva: l'Alzheimer (PRIMoGenITA)

La disfunzione cognitiva post-operatoria di lunga durata (POCD) è ora una complicanza ben riconosciuta della chirurgia, dell'anestesia e della terapia intensiva. È stato dimostrato che il deterioramento cognitivo nei sopravvissuti in terapia intensiva può essere peggiore rispetto alle coorti diagnosticate con lieve deterioramento cognitivo e avvicinandosi a quelle che hanno subito lesioni cerebrali traumatiche moderate. Il POCD ha un impatto più significativo sugli anziani, sulle comorbidità e su coloro che hanno un deterioramento cognitivo preesistente e ha un impatto socialmente e psicologicamente significativo sulla qualità della vita.

L'attuale dogma centrale suggerisce una sottostante disregolazione neuroinfiammatoria che colpisce la funzione neuronale. Tuttavia, i processi patologici sottostanti non sono stati ancora completamente chiariti. Sebbene siano stati riconosciuti alcuni fattori di rischio, non possiamo prevedere con precisione l'esito, suggerendo altri determinanti non identificati. La scoperta di ulteriori fattori di rischio consentirebbe nuove intuizioni sul meccanismo sottostante e aprirebbe future strade di indagine e potenziali interventi.

Finora, poco lavoro è stato svolto esaminando l'impatto della genomica sul risultato cognitivo dopo terapia intensiva. Ci sono circa 20.000 geni che codificano proteine ​​nel genoma umano. Un numero così elevato di variabili di sequenza dell'intero esoma richiede l'utilizzo di una popolazione estremamente ampia o il test di un piccolo numero di geni candidati. La ricerca in terapia intensiva è ostacolata dalle dimensioni ridotte della popolazione, il che esclude l'analisi dell'intero genoma. Il gene candidato ideale sarebbe un noto modulatore della neuroinfiammazione, sintetizzato nel sistema nervoso centrale (o in grado di attraversare la barriera emato-encefalica) e avere un'associazione nota con il deterioramento cognitivo. In termini di fattibilità dovrebbe avere proporzioni alleliche di incidenza relativamente elevate ed essere modificabile per testare qualsiasi associazione di causalità.

Il gene più comune associato al deterioramento cognitivo è l'APOE, che codifica per l'apolipoproteina E (ApoE). Ci sono tre alleli comuni del gene APOE: APOE-∈2, APOE-∈3 e APOE-∈4. Il possesso di un allele APOE-∈4 aumenta il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer ad esordio tardivo. L'ApoE dimostra proprietà immunomodulatorie sia a livello sistemico che nel sistema nervoso centrale. È secreto dagli astrociti e dagli oligodendrociti dopo una lesione cerebrale ed è implicato nella distribuzione del colesterolo necessaria per la crescita della membrana dopo una lesione assonale. Le colture gliali murine carenti di ApoE esprimono più ossido nitrico (NO) e fattore di necrosi tissutale α (TNFα) dopo una lesione simulata (LPS / lesione alla testa chiusa) rispetto alle cellule wild-type. L'incubazione delle colture gliali carenti nell'apoE ricombinante sopprime l'espressione del TNF-α. Questa soppressione si è verificata in misura molto maggiore con apoE-∈3 ricombinante e apoE-∈2 che con apoE-∈4. Infine, la microglia trattata con la proteina precursore dell'amiloide secreta α (sAPP-α, un derivato secreto della proteina precursore dell'amiloide β (β-APP)) produrrà livelli più elevati di marcatori di attivazione e migliorerà la produzione di neurotossine. Questo effetto può essere bloccato dalla precedente incubazione apoE3, ma non con apoE4. La somministrazione del peptide mimetico ApoE periferico (una proteina troncata in grado di attraversare la barriera ematoencefalica) sopprime i livelli sistemici e cerebrali di Il-6 e TNFα. Infine, le isoforme di ApoE hanno anche diversi effetti sulla distruzione dei neuroni colinergici, attraverso una maggiore sintesi e una ridotta eliminazione dell'amiloide-beta.

I pazienti in terapia intensiva tipicamente sperimentano un'infiammazione sistemica secondaria a sepsi, intervento chirurgico o trauma o una combinazione dei tre. L'espressione dell'mRNA dell'ApoE del sistema nervoso centrale (SNC) è sovraregolata nei topi wild-type esposti a ripetuti stress da contenzione. Pertanto, è possibile che il genotipo APOE possa influenzare l'esito cognitivo attraverso la mediazione della risposta neuroinfiammatoria. È noto che l'allele APOE-∈4 aumenta il rischio di POD dopo l'intervento chirurgico e aumenta la durata del delirio nell'unità di terapia intensiva (ITU). La presenza e la durata del delirio postoperatorio (POD) sono predittori riconosciuti di deterioramento cognitivo a lungo termine (LTCI). Né l'incidenza del delirio né l'LTCI secondo il genotipo APOE sono stati studiati nei pazienti in terapia intensiva.

Più recentemente, è stato anche dimostrato che i sopravvissuti alle ustioni in terapia intensiva (BICU) sviluppano LTCI dopo la dimissione con una riduzione associata della qualità della vita.

L'incidenza del deterioramento cognitivo tra i pazienti con gravi ustioni è paragonabile alle coorti ARDS, ma in un gruppo più giovane e con meno comorbilità. I pazienti con gravi ustioni sviluppano reazioni infiammatorie sistemiche di grande entità secondarie alla loro lesione. Ciò è perpetuato da molteplici interventi chirurgici e da un'elevata incidenza di infezioni nosocomiali. Questa coorte fornisce un gruppo unico di individui relativamente giovani con lesioni comparabili e minima comorbilità pre-morbosa o deterioramento cognitivo. In quanto tali, rappresentano una popolazione meno varia rispetto alle UTI generali per adulti. È anche insolito trovare prove di AD, demenza vascolare o demenza di Parkinson nelle fasce di età più giovani. Ciò riduce i fattori di confusione che tipicamente ostacolano la ricerca clinica in terapia intensiva e qualsiasi associazione tra APOE-∈4 e ITU LTCI può quindi dedurre un processo patologico comune.

Ipotizziamo che i pazienti con gravi ustioni che possiedono un allele APOE ε4 siano più suscettibili al deterioramento cognitivo a lungo termine in seguito alle loro lesioni e che ciò avrà un impatto significativo sulla loro qualità di vita.

Con questo studio miriamo a: valutare la funzione neurocognitiva a seguito di una grave ustione; in particolare velocità di elaborazione, funzione esecutiva, memoria di lavoro, richiamo immediato e richiamo ritardato; valutare il genotipo APOE della nostra popolazione campione; e studiare l'associazione tra genotipo APOE e funzione cognitiva.