Okołooperacyjne badania pamięci, genomika w oddziale intensywnej terapii: choroba Alzheimera (PRIMoGenITA)

Długotrwałe pooperacyjne zaburzenia funkcji poznawczych (POCD) są obecnie dobrze znanym powikłaniem operacji, znieczulenia i intensywnej opieki. Wykazano, że upośledzenie funkcji poznawczych u osób, które przeżyły intensywną terapię, może być gorsze niż w kohortach, u których zdiagnozowano łagodne upośledzenie funkcji poznawczych i zbliża się do osób, które doznały umiarkowanego urazowego uszkodzenia mózgu. POCD ma największy wpływ na osoby starsze, z chorobami współistniejącymi i z wcześniej istniejącymi zaburzeniami poznawczymi, a także ma społecznie i psychologicznie istotny wpływ na jakość życia.

Obecny centralny dogmat sugeruje leżącą u podstaw dysregulację neurozapalną wpływającą na funkcje neuronów. Jednak podstawowe procesy patologiczne nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Chociaż rozpoznano niektóre czynniki ryzyka, nie możemy dokładnie przewidzieć wyniku, co sugeruje inne niezidentyfikowane determinanty. Odkrycie dalszych czynników ryzyka umożliwiłoby nowy wgląd w leżący u podstaw mechanizm i otworzyłoby przyszłe ścieżki badań i potencjalnych interwencji.

Jak dotąd wykonano niewiele prac nad wpływem genomiki na wyniki poznawcze po intensywnej opiece. Szacuje się, że w ludzkim genomie znajduje się około 20 000 genów kodujących białka. Tak duża liczba zmiennych całej sekwencji egzomu wymaga użycia albo bardzo dużej populacji, albo przetestowania niewielkiej liczby genów kandydujących. Badania Critical Care są utrudnione przez małe rozmiary populacji, co wyklucza analizę całego genomu. Idealnym kandydatem byłby znany modulator zapalenia nerwów, syntetyzowany w ośrodkowym układzie nerwowym (lub zdolny do przekraczania bariery krew-mózg) i znany związek z zaburzeniami funkcji poznawczych. Pod względem wykonalności powinien mieć stosunkowo wysokie proporcje alleli częstości występowania i być modyfikowalny w celu przetestowania jakiegokolwiek związku przyczynowego.

Najczęstszym genem związanym z zaburzeniami funkcji poznawczych jest APOE, który koduje apolipoproteinę E (ApoE). Istnieją trzy wspólne allele genu APOE: APOE-∈2, APOE-∈3 i APOE-∈4. Posiadanie allelu APOE-∈4 zwiększa ryzyko rozwoju choroby Alzheimera o późnym początku. ApoE wykazuje właściwości immunomodulujące zarówno ogólnoustrojowo, jak i w ośrodkowym układzie nerwowym. Jest wydzielany przez astrocyty i oligodendrocyty po uszkodzeniu mózgu i bierze udział w dystrybucji cholesterolu niezbędnej do wzrostu błony po uszkodzeniu aksonów. Hodowle mysiego gleju z niedoborem ApoE wyrażają więcej tlenku azotu (NO) i czynnika martwicy tkanek α (TNFα) po symulowanym urazie (LPS / zamknięty uraz głowy) niż komórki typu dzikiego. Inkubacja niedoborowych kultur glejowych w rekombinowanym apoE tłumi ekspresję TNF-α. Ta supresja wystąpiła w znacznie większym stopniu w przypadku rekombinowanych apoE-∈3 i apoE-∈2 niż w przypadku apoE-∈4. Wreszcie, mikroglej traktowany wydzielanym białkiem prekursorowym amyloidu α (sAPP-α, wydzielana pochodna białka prekursorowego β amyloidu (β-APP)) będzie wytwarzał wyższe poziomy markerów aktywacji i zwiększał produkcję neurotoksyn. Efekt ten można zablokować przez uprzednią inkubację apoE3, ale nie z apoE4. Podawanie obwodowego peptydu mimetycznego ApoE (skrócone białko zdolne do przechodzenia przez barierę krew-mózg) obniża ogólnoustrojowe i mózgowe poziomy Il-6 i TNFα. Wreszcie, izoformy ApoE mają również różny wpływ na niszczenie neuronów cholinergicznych, poprzez zwiększoną syntezę i zmniejszoną eliminację amyloidu beta.

Pacjenci na intensywnej terapii zazwyczaj doświadczają ogólnoustrojowego stanu zapalnego wtórnego do posocznicy, zabiegu chirurgicznego lub urazu lub kombinacji tych trzech. Ekspresja mRNA ApoE w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) jest zwiększona u myszy typu dzikiego narażonych na powtarzający się stres ograniczający. W związku z tym możliwe jest, że genotyp APOE może wpływać na wyniki poznawcze poprzez pośrednictwo odpowiedzi neurozapalnej. Wiadomo, że allel APOE-∈4 zwiększa ryzyko POD po operacji i wydłuża czas trwania majaczenia na oddziale intensywnej terapii (OIT). Obecność i czas trwania delirium pooperacyjnego (POD) są uznanymi predyktorami długoterminowego upośledzenia funkcji poznawczych (LTCI). Ani częstość występowania delirium, ani LTCI w zależności od genotypu APOE nie była badana u pacjentów w stanie krytycznym.

Niedawno wykazano, że osoby, które przeżyły oparzenia na intensywnej terapii (BICU), rozwijają LTCI po wypisaniu ze szpitala, co wiąże się z obniżeniem jakości życia.

Częstość występowania upośledzenia funkcji poznawczych wśród pacjentów z ciężkimi oparzeniami jest porównywalna z kohortami ARDS, ale w młodszej i mniej współistniejącej grupie. U pacjentów z ciężkimi oparzeniami w następstwie urazu rozwijają się ogólnoustrojowe reakcje zapalne o dużym nasileniu. Jest to utrwalane przez liczne operacje i wysoką częstość występowania zakażeń szpitalnych. Ta kohorta zapewnia wyjątkową grupę stosunkowo młodych osób z porównywalnymi obrażeniami i minimalnymi chorobami współistniejącymi lub zaburzeniami funkcji poznawczych. W związku z tym reprezentują mniej zróżnicowaną populację niż ogólne OIT dla dorosłych. Niezwykłe jest również znalezienie dowodów na AD, otępienie naczyniowe lub otępienie Parkinsona w młodszych przedziałach wiekowych. Zmniejsza to czynniki zakłócające, które zwykle utrudniają badania kliniczne w zakresie intensywnej opieki, a wszelkie powiązania między APOE-∈4 a ITU LTCI mogą zatem wskazywać na wspólny proces patologiczny.

Stawiamy hipotezę, że pacjenci z ciężkimi oparzeniami, którzy posiadają allel APOE ε4, są bardziej podatni na długotrwałe zaburzenia funkcji poznawczych po urazach, co znacząco wpłynie na jakość ich życia.

Celem tego badania jest: ocena funkcji neurokognitywnych po ciężkim oparzeniu; dokładniej szybkość przetwarzania, funkcje wykonawcze, pamięć robocza, przywoływanie natychmiastowe i przypominanie opóźnione; ocenić genotyp APOE naszej populacji próbnej; i zbadać związek między genotypem APOE a funkcjami poznawczymi.