기억력에 대한 수술 전후 연구, 집중 치료 단위의 유전체학: 알츠하이머병 (PRIMoGenITA)

오래 지속되는 수술 후 인지 기능 장애(POCD)는 이제 수술, 마취 및 중환자 치료의 잘 알려진 합병증입니다. 중환자 치료 생존자의 인지 장애는 경도 인지 장애로 진단되고 중등도 외상성 뇌 손상을 입은 사람들에게 접근하는 코호트보다 더 나쁠 수 있는 것으로 나타났습니다. POCD는 노인, 동반 질환 및 기존 인지 장애가 있는 사람에게 가장 큰 영향을 미치며 삶의 질에 사회적 및 심리적으로 큰 영향을 미칩니다.

현재의 중심 교리는 신경 기능에 영향을 미치는 근본적인 신경 염증성 조절 장애를 시사합니다. 그러나 근본적인 병리학적 과정은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 일부 위험 요소가 인식되었지만 우리는 결과를 정확하게 예측할 수 없으며 다른 미확인 결정 요인을 제안합니다. 추가 위험 요소의 발견은 기본 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 허용하고 향후 조사 및 잠재적 개입 방법을 열어줍니다.

지금까지 중환자 치료 후 인지 결과에 대한 유전체학의 영향을 조사하는 작업은 거의 수행되지 않았습니다. 인간 게놈에는 약 20,000개의 단백질 코딩 유전자가 있습니다. 이러한 많은 수의 전체 엑솜 서열 변수는 매우 큰 모집단을 사용하거나 적은 수의 후보 유전자를 테스트해야 합니다. 중환자 치료 연구는 전체 게놈 분석을 배제하는 작은 인구 규모로 인해 방해를 받습니다. 이상적인 후보 유전자는 중추 신경계에서 합성되고(또는 혈뇌 장벽을 통과할 수 있는) 인지 장애와 관련이 있는 것으로 알려진 신경염증 조절인자로 알려져 있습니다. 타당성 측면에서 상대적으로 높은 발생 대립유전자 비율을 가져야 하며 인과관계에 대한 연관성을 테스트하기 위해 수정 가능해야 합니다.

인지 장애와 관련된 가장 흔한 유전자는 APOE이며, 이는 아포지단백 E(ApoE)를 암호화합니다. APOE 유전자에는 APOE-∈2, APOE-∈3 및 APOE-∈4의 세 가지 공통 대립유전자가 있습니다. APOE-∈4 대립 유전자를 소유하면 후기 발병 알츠하이머병 발병 위험이 높아집니다. ApoE는 전신 및 중추 신경계 모두에서 면역 조절 특성을 나타냅니다. 이는 뇌 손상 후 성상세포 및 희소돌기아교세포에 의해 분비되며 축삭 손상 후 막 성장에 필요한 콜레스테롤 분포와 관련이 있습니다. ApoE-결핍 뮤린 아교세포 배양은 야생형 세포보다 모의 손상(LPS/닫힌 머리 손상) 후에 산화질소(NO) 및 조직 괴사 인자 α(TNFα)를 더 많이 발현합니다. 재조합 apoE에서 결핍된 아교세포 배양물을 배양하면 TNF-α 발현이 억제됩니다. 이러한 억제는 apoE-∈4보다 재조합 apoE-∈3 및 apoE-∈2에서 훨씬 더 크게 발생했습니다. 마지막으로, 분비된 아밀로이드 전구체 단백질 α(sAPP-α, β 아밀로이드 전구체 단백질(β-APP)의 분비된 유도체)로 처리된 미세아교세포는 더 높은 수준의 활성화 마커를 생성하고 신경독 생성을 강화할 것입니다. 이 효과는 이전 인큐베이션 apoE3에 의해 차단될 수 있지만 apoE4에서는 차단되지 않습니다. 말초 ApoE 모방 펩티드(혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는 절단 단백질)의 투여는 전신 및 뇌 Il-6 및 TNFα 수준을 억제합니다. 마지막으로, ApoE isoform은 아밀로이드 베타의 합성 증가 및 제거 감소를 통해 콜린성 뉴런 파괴에 다른 영향을 미칩니다.

중환자 치료 환자는 일반적으로 패혈증, 수술 또는 외상 또는 이 세 가지의 조합에 이차적인 전신 염증을 경험합니다. 중추신경계(CNS) ApoE mRNA 발현은 반복된 구속 스트레스에 노출된 야생형 마우스에서 상향조절됩니다. 따라서 APOE 유전자형이 신경 염증 반응의 매개를 통해 인지 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. APOE-∈4 대립 유전자는 수술 후 POD의 위험을 증가시키고 집중 치료실(ITU)에서 섬망 기간을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 수술 후 섬망(POD)의 존재와 기간은 장기 인지 장애(LTCI)의 예측 인자로 인식됩니다. 중환자에서 APOE 유전자형에 따른 섬망의 발생률이나 LTCI는 조사되지 않았다.

보다 최근에는 화상 집중 치료(BICU) 생존자도 퇴원 후 삶의 질 저하와 관련된 LTCI를 개발하는 것으로 나타났습니다.

중증 화상 환자의 인지 장애 발생률은 ARDS 코호트와 비슷하지만, 더 젊고 동반이환이 적은 그룹에 속합니다. 중증 화상을 입은 환자는 부상에 이차적으로 큰 규모의 전신 염증 반응을 일으킵니다. 이것은 여러 번의 수술과 병원 감염의 높은 발생률에 의해 지속됩니다. 이 코호트는 비슷한 부상과 최소한의 사전 병적 동반이환 또는 인지 장애를 가진 상대적으로 젊은 개인의 독특한 그룹을 제공합니다. 따라서 일반 성인 ITU보다 덜 다양한 인구를 나타냅니다. 젊은 연령대에서 알츠하이머병, 혈관성 치매 또는 파킨슨 치매의 증거를 찾는 것도 드문 일입니다. 이것은 일반적으로 중환자 치료 임상 연구를 방해하는 교란 요인을 감소시키고 따라서 APOE-∈4와 ITU LTCI 사이의 모든 연관성은 일반적인 병리학적 과정을 추론할 수 있습니다.

우리는 APOE ε4 대립유전자를 소유한 중증 화상 환자가 부상 후 장기간 인지 장애에 더 취약하고 이것이 그들의 삶의 질에 상당한 영향을 미칠 것이라고 가정합니다.

이 연구를 통해 우리는 다음을 목표로 합니다. 심각한 화상 후 신경인지 기능을 평가합니다. 보다 구체적으로 처리 속도, 실행 기능, 작업 기억, 즉시 회상 및 지연 회상; 샘플 모집단 APOE 유전자형을 평가합니다. APOE 유전자형과 인지 기능 간의 연관성을 조사합니다.