局所進行、転移性、または手術で切除できないマイクロサテライト安定型結腸直腸癌患者の治療におけるペムブロリズマブ、カペシタビン、およびベバシズマブ
2025年2月7日 更新者：University of California, San Francisco
マイクロサテライト安定転移性結腸直腸癌におけるペムブロリズマブとカペシタビンおよびベバシズマブの第 II 相試験
この第 II 相試験では、ペムブロリズマブおよびベバシズマブと一緒に投与した場合のカペシタビンの副作用と最適用量を研究し、近くの組織またはリンパ節に転移した、または他の場所に転移したマイクロサテライト安定型結腸直腸癌患者の治療においてカペシタビンがどの程度有効かを調査します。体内にある、または手術で取り除くことができない。
ペムブロリズマブやベバシズマブなどのモノクローナル抗体は、腫瘍細胞の増殖と拡散を妨げる可能性があります。
カペシタビンなどの化学療法で使用される薬剤は、細胞を殺す、分裂を止める、または広がるのを止めるなど、さまざまな方法で腫瘍細胞の増殖を止めます。
ペムブロリズマブおよびベバシズマブと一緒にカペシタビンを投与すると、結腸直腸癌患者の治療においてより効果的である可能性があります。
調査の概要
状態
完了
条件
詳細な説明
主な目的:
I. ペムブロリズマブおよびベバシズマブとともに投与した場合のカペシタビンの第 2 相推奨用量（RP2D）/最大耐用量（MTD）を決定する。 （安全導入コホート） ＩＩ． -ペムブロリズマブとカペシタビンおよびベバシズマブの全体的な奏効率（ORR）を評価する（固形腫瘍の奏効評価基準[RECIST] 1.1による完全奏効または部分奏効率） 転移性または局所的に進行した切除不能なマイクロサテライト安定（MSS）/ミスマッチ修復能力のある被験者(pMMR) フルオロウラシル (5FU) ベースの治療で安定しているか進行中の結腸直腸癌 (CRC)。 （フェーズⅡ拡大コホート）
副次的な目的 (フェーズ II 拡張コホート):
I. ペムブロリズマブとカペシタビンおよびベバシズマブの併用の安全性と忍容性を判断すること。
Ⅱ． 免疫関連 RECIST (irRECIST) ごとに ORR を評価します。 III. RECIST 1.1およびirRECISTおよび全生存期間（OS）に従って、奏効期間（DOR）、疾患制御率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）を評価します。
探索的目的:
I. 結果と一連の治療法との相関。 5-FUの注入またはカペシタビンを含む以前のレジメンでの安定した疾患または進行;ベバシズマブへの以前の暴露;および原発腫瘍の位置。
Ⅱ． ペムブロリズマブベースの併用療法で治療された転移性または局所進行した切除不能なCRC患者の潜在的に予測可能なバイオマーカーを特定するために、PD-L1およびマルチプレックス免疫組織化学（IHC）によるベースライン免疫プロファイルを調査すること。
III. 転移性または局所進行性で切除不能な MSS / pMMR CRC 患者からの治療前および治療中のペアの腫瘍生検において、ペムブロリズマブベースの併用療法によって誘発される IHC による腫瘍浸潤性免疫細胞 (TIIC) の集団の変化を特徴付ける。
IV. 転移性または局所進行した切除不能な MSS/pMMR CRC 患者のペムブロリズマブベースの併用療法によって誘発された血液および腫瘍生検サンプル内の T 細胞レパートリーの変化を、次世代シーケンシング (NGS) によって決定すること。
V. 治療前の生検からヒト免疫系 (HIS) 患者由来異種移植片 (PDX) モデルを確立し、a) 免疫細胞プロファイルの変化を分析します。HIS PDX モデルは、上記の対応する患者について説明したのと同じ手法を使用して分析し、b) 相関させます。患者におけるペムブロリズマブを含む治療への反応とHIS PDX。
概要：
最大耐用量（MTD）/推奨第2相用量（RP2D）を定義するために、最初の安全性の導入が行われます。 患者は、ペムブロリズマブを 1 日目に 30 分かけて静脈内投与 (IV) し、1 日目に 30 ～ 90 分かけてベバシズマブ IV を投与し、1 ～ 14 日目にカペシタビンを 1 日 2 回 (BID) 経口投与 (PO) します。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、35 コースまで 3 週間ごとに繰り返されます。
研究治療の完了後、患者は、疾患の進行、新しい抗がん療法の開始、死亡、または研究の終了のいずれか早い方まで、9 週間ごとに 30 日間経過観察されます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
44
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
-
-
California
-
San Francisco、California、アメリカ、94143
- University of California, San Francisco
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- -組織学的に確認された、局所的に進行した切除不能または転移性（ステージIV）の結腸直腸腺癌がある
- ローカルで確認された MSS または pMMR CRC がある; MSS は、PCR ベースのアッセイを使用して、3 ～ 5 個の腫瘍マイクロサテライト遺伝子座の間で 0 ～ 1 個の対立遺伝子シフトとして定義されます。 pMMR は、免疫組織化学による 4 つの MMR 酵素 (MLH1、MSH2、MSH6、および PMS2) のタンパク質発現の存在として定義されます。
- -治療提供者の解釈に従って、5-FUの注入またはカペシタビンを含む以前のレジメンで安定した疾患または進行がある
- -書面によるインフォームドコンセント/トライアルへの同意を喜んで提供できる
- -インフォームドコンセントに署名した日に18歳である
- -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患がある
- 新たに得られたコアまたは腫瘍病変の切除生検からの組織を喜んで提供する（フェーズII用量拡大コホートのみ）;新たに得られたものは、1 日目の治療開始の 6 週間前 (42 日) までに得られた標本として定義されます。新たに取得したサンプルを提供できない被験者 (例: アクセスできない、または安全上の懸念の対象）は、スポンサーからの同意がある場合にのみ、アーカイブされた標本を提出することができます
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンススケールで0または1のパフォーマンスステータスを持っている
以下に定義されているように、治療開始から10日以内に実行された適切な臓器機能を示します。
- 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500 /mcL
- 血小板 >= 100,000 / マイクロリットル (mcL)
- -輸血またはエリスロポエチン（EPO）依存のないヘモグロビン>= 9 g / dLまたは> = 5.6 mmol / L（評価から7日以内）
- -血清クレアチニン=<1.5 X正常上限（ULN）または測定または計算されたクレアチニンクリアランス>=クレアチニンレベル> 1.5 X施設ULNの被験者の60 mL /分。 クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス (CrCl) の代わりに糸球体濾過率 (GFR) を使用することもできます。 クレアチニンクリアランスは、機関の基準に従って計算する必要があります
- 血清総ビリルビン =< 1.5 X ULN または直接ビリルビン =< 総ビリルビンレベル > 1.5 ULN の被験者の ULN。 ギルバート病の患者は、直接ビリルビンが≦1.5 X ULNである場合に含まれる場合があります。
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT））およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）） = < 2.5 X ULN OR = < 5 X 肝転移のある被験者のULN
- アルブミン >= 2.5mg/dL
- -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）=<1.5 X ULN PTまたはPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合
- -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）= <1.5 X ULN 被験者が抗凝固療法を受けていない場合; PTまたはPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り
- -出産の可能性のある女性被験者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠が陰性でなければなりません。尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります
- -出産の可能性のある女性被験者は、研究の過程で適切な避妊方法を喜んで使用する必要があります 治験薬の最後の投与から120日後
-出産の可能性のある男性被験者は、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。これは、研究療法の最初の投与から開始して、研究療法の最後の投与から120日後までです
- 注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、被験者にとって好ましい避妊法である場合には許容されます。
除外基準:
- -現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加して研究療法を受けているか、最初の治療から4週間以内に治験機器を使用しました
- -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内
- -活動性結核（TB）（結核菌）の既知の病歴があります
- -ペムブロリズマブまたはその賦形剤に対する過敏症
- カペシタビン、5-フルオロウラシル点滴（5-FU）、またはベバシズマブに対する過敏症/不耐性
- -研究1日目の前4週間以内に以前の抗がんモノクローナル抗体（mAb）を持っていた、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（つまり、グレード1未満またはベースラインで）
-以前に化学療法、標的小分子療法、または放射線療法を受けたことがある 研究1日目の前の2週間以内、または以前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（つまり、グレード1未満またはベースラインで）
- 注: =< グレード 2 の神経障害のある被験者は、この基準の例外であり、研究の対象となる場合があります。
- 注: 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
- -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります;例外には、皮膚の基底細胞がんまたは治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮がん、または上皮内子宮頸がんが含まれます。
- 既知の中枢神経系 (CNS) 転移および/または癌性髄膜炎; -以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（試験治療の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない-転移、および試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していない;この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
- -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用）;補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
- -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の既往歴がある、または現在の肺炎/間質性肺疾患。
- -サイクル1日1の時点で活動性感染症があり、全身療法が必要です
- -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、試験の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見として
- -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または物質乱用障害がある
- -妊娠中または授乳中、または妊娠または父親の子供を予定している 試験の予測期間内に、事前スクリーニングまたはスクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与から120日後まで
- 抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2剤による以前の治療を受けた
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴があります（HIV 1/2抗体）
- -既知の活動性B型肝炎（例：B型肝炎表面抗原（HBsAg）反応性）またはC型肝炎（例：C型肝炎ウイルス（HCV）リボ核酸[RNA] [定性的]が検出される）
- ベースラインでワルファリンによる治療的抗凝固療法が必要です。 患者は、治験薬を開始する前に少なくとも7日間、ワルファリンまたはワルファリン誘導体の抗凝固薬を使用していない必要がありますが、低分子量ヘパリンによる治療または予防療法は許可されています
- -出血のリスクを高める既知の凝固障害の病歴がある、または治験薬の開始から12か月以内に臨床的に重大な出血の病歴がある
- -過去3か月以内の重篤な出血または喀血を含む既知の出血リスク; -過去8週間以内の大手術または過去4週間以内の小さな手術
- -消化管出血またはその他の出血/出血イベントが知られている
- 尿ディップスティックまたは同等の日常的な検査室分析で 1+ を超えるタンパク尿がある場合は、尿タンパク対クレアチニン比 (UPCR) を使用してさらに検査する必要があります。 UPCR は次のように計算する必要があります: UPCR = タンパク質濃度 (mg/dL)/クレアチニン (mg/dL); UPCR >= 1 の場合、患者は研究への参加資格がありません。ただし、尿検査または同等の日常的な検査分析でタンパク質が検出されない場合は、UPCR 検査は必要ありません。
- -治癒していない傷や潰瘍、または骨折から3か月以内の骨の再骨折の病歴がある
- -治験薬の開始から12か月以内に動脈血栓塞栓症の病歴がある
- -制御が不十分な高血圧を持っています（150 mm Hgを超える収縮期血圧または95 mm Hgを超える拡張期血圧として定義されます）. 血圧をコントロールするための降圧薬の使用は許可されています。 再テストは許可されています。
- -治験薬の計画開始前の6か月以内に高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴がある
- -治験薬の計画開始から12か月以内に、心筋梗塞、不安定狭心症、グレード2以上の末梢血管疾患、脳血管障害、一過性虚血発作、うっ血性心不全、または外来薬で制御されない不整脈を含む、臨床的に重大な心血管疾患を患っていた、経皮経管冠動脈形成術/ステント
- -腹腔瘻、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍の既知の病歴がある 治験薬の計画開始前の6か月以内
- -既知の可逆性後白質脳症症候群（RPLS）
- 嚥下困難、吸収不良、活動性の部分的または完全な腸閉塞、またはカペシタビンのコンプライアンスおよび/または吸収を妨げる可能性のあるその他の慢性胃腸疾患または状態
- -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種した。 不活化ワクチンの投与は許可されています。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：コホートの安全リード：治療（ペンブロリズマブ、ベバシズマブ、カペシタビン）
参加者は、1日目に30分間でペンブロリズマブIV、1日目に30〜90分以上ベバシズマブIV、カペシタビンPOが1〜14日目に入札します。
治療は、疾患の進行または容認できない毒性がない場合、最大35コースで3週間ごとに繰り返されます。
|
与えられた IV
他の名前：
静脈内投与（IV）
他の名前：
口頭で（PO）
他の名前：
相関研究で使用するため
|
|
実験的：拡張コホート：治療（ペンブロリズマブ、ベバシズマブ、カペシタビン）
参加者は、1日目に30分間でペンブロリズマブIV、1日目に30〜90分以上ベバシズマブIV、カペシタビンPOが1〜14日目に入札します。
治療は、疾患の進行または容認できない毒性がない場合、最大35コースで3週間ごとに繰り返されます。
|
与えられた IV
他の名前：
静脈内投与（IV）
他の名前：
口頭で（PO）
他の名前：
相関研究で使用するため
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
治療関連の用量制限毒性（DLT）の参加者の割合（安全リードインコホート）
時間枠：最大1サイクル（各サイクルは21日です）
|
最初の6人の参加者のDLT評価が行われ、カペシタビンとベバシズマブを3週間ごとに200 mg（フラット投与）でペンブロリズマブ（フラット投与）で投与することの安全性を確認し、少なくとも1用量の研究治療を受けたコホートの安全リードのすべての参加者を含めます。
ベースライン測定を含む分析に含めるには、少なくとも1つの研究治療に続いて得られた少なくとも1つの実験室または重要な標識測定が必要です。
用量制限毒性（DLT）は、少なくともおそらく有害事象のNCI共通用語基準（CTCAE）バージョン4に従って治療関連の臨床的に有意な毒性でなければなりません。
|
最大1サイクル（各サイクルは21日です）
|
|
全体的な回答率（ORR）
時間枠：最大4年
|
ORRは、完全な応答（CR）または部分的な応答（PR）（PR）（全体的な反応（OR）= CR + PR）を確認したASAT集団の参加者の割合として定義されます。コンピュータ化された断層撮影（CT）または磁気共鳴イメージングまたは（MRI）イメージングでのコンピュータ化された断層撮影（CT）または磁気共鳴イメージングの反応評価基準（RECIST）バージョン（RECIST）バージョンによって評価されます。
Clopper and Pearson（1934）によって提案された正確な二項法を使用して、ORRおよび95％の信頼区間が提供されます。
|
最大4年
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
疾病管理率（DCR）
時間枠：最大4年
|
DCRは、CRまたはPRを確認した参加者の割合として定義されているか、RECISTおよび免疫関連RECIST（IRRECIST）によって評価された進行の証拠の少なくとも24週間前に安定疾患（SD）を実証しました。
参加者の割合と95％の信頼区間は、Clopper and Pearson（1934）によって提案された正確な二項法を使用して提供されます。
|
最大4年
|
|
応答期間中央値（DOR）
時間枠：最大4年
|
応答の期間は、CRまたはPRの最初の文書化された証拠から、RECISTおよびIRRECISTによって評価されたCRまたはPRの証拠から、いずれか最初のいずれかの原因による病気の進行または死亡までの時間として定義されます。
Kaplan-Meier（km）曲線と中央値の推定値が報告されます
|
最大4年
|
|
全生存期間の中央値（OS）
時間枠：最大4年
|
OSは、あらゆる原因による研究治療の初日から死までの時間として定義されます。
最終分析の時点で記録された死亡のない被験者は、最後のフォローアップの日に検閲されます。
KM曲線とKM曲線からの推定の中央値は、必要に応じて提供されます。
|
最大4年
|
|
無増悪生存の中央値（PFS）
時間枠：最大4年
|
PFSは、研究治療の最初の日から最初に記録された疾患の進行または死による死亡までの時間として定義されます。
月の中央値推定値と95％の信頼区間が報告されます。
|
最大4年
|
協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Chloe Atreya, MD, PhD、University of California, San Francisco
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2018年4月18日
一次修了 (実際)
2024年1月30日
研究の完了 (実際)
2024年1月30日
試験登録日
最初に提出
2018年1月5日
QC基準を満たした最初の提出物
2018年1月5日
最初の投稿 (実際)
2018年1月11日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2025年3月25日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2025年2月7日
最終確認日
2025年2月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 174517
- NCI-2017-02324 (レジストリ識別子：NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。